Kommentar

Hintergrund

GLP-1 Analoga und SGLT2 Inhibitoren sind nur in Kombination mit Metformin zugelassen (bzw. als Monotherapie bei Metformin-Unverträglichkeit). Die nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes von 2020 sieht bei Typ-2-Diabetes mit Risikofaktoren eine Kombinationstherapie von Metformin + SGLT2 Inhibitoren oder GLP-1 Analoga vor; ohne Risikofaktoren eine Metformin-Monotherapie. Die Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes (Langfassung, 2. Auflage) ist abrufbar unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-001l_S3_Typ_2_Diabetes_2021-03.pdf. Metformin wird in den aktuellen europäischen Empfehlungen nur noch dann als Mittel der ersten Wahl zur T2DM Therapie aufgeführt, wenn keine kardiovaskulären Komplikationen vorliegen [Cosentino, F. et al. 2020].

Eine Placebo-kontrollierte Studie mit 52 NASH-Patienten, bei der 33% T2DM hatten, zeigte nach einjähriger Liraglutidtherapie häufiger eine Resolution der NASH und seltener einen Progress der Fibrose [Armstrong, M. J. et al. 2016]. Eine Therapie mit Semaglutid bei NASH und NASH Fibrose im Stadium F1-F3 (62% der Patienten hatten einen T2DM) war mit einer signifikanten Resolution der NASH, allerdings ohne signifikante Verbesserung der Fibrose assoziiert [Newsome, P. N. et al. 2020]. Die in dieser Phase 2 Studie getesteten täglichen Injektionen entsprechen allerdings einer höheren Dosierung, als derzeit in Deutschland zur Behandlung des T2DM (in Kombination mit Metformin) zugelassen ist. Zudem zeigten GLP-1 Analoga positive Effekte in kardiovaskulären Endpunktstudien (3P-MACE, kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität) und haben vergleichsweise wenige Kontraindikationen, z.B. Verdacht auf oder eine bestehende Pankreatitis sowie Schwangerschaft und Stillzeit. Das GLP-1 Analogon Semaglutid wurde in Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtskontrolle, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei Erwachsenen mit Übergewicht >27 kg/m2 und Adipositas im Januar 2022 von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA zugelassen.

Eine Therapie mit Sodium dependent glucose transporter 2 (SGLT2) Inhibitoren zeigte bei Patienten mit NAFLD und T2D eine signifikante Verbesserung des Leberfettgehalts [Cusi, K. et al. 2019], [Eriksson, J. W. et al. 2018], [Kahl, S. et al. 2020], [Latva-Rasku, A. et al. 2019]. Daten aus randomisierten kontrollierten Studien zum Effekt von SGLT2 Inhibitoren auf die Leberhistologie liegen derzeit nicht vor. SGLT2 Inhibitoren weisen ebenso positive Effekte in kardiovaskulären und renalen Endpunktstudien auf. Die Nebenwirkungen betreffen vor allem urogenitale Infektion, Dehydratation und die Maskierung der Symptome und Befunde einer diabetischen Ketoazidose. Das Fehlen histologischer Daten begründet die insgesamt niedrigere Empfehlungsstärke für SGLT2 Inhibitoren.

Des Weiteren gibt es eine Reihe älterer Studien zum Einsatz von Pioglitazon bei Patienten mit NASH, die entweder eine eingeschränkte Glukosetoleranz oder einen T2DM haben. So bewirkte Pioglitazon in einer Placebo-kontrollierten Studie über 6 Monate, auf der Basis einer kalorienreduzierten Diät, eine stärkere Reduktion des Leberfettgehalts und eine signifikante Verbesserung der NASH (hepatozelluläres Ballooning und lobuläre Inflammation) aber nicht der Fibrose [Belfort, R. et al. 2006]. In einer über 18 Monate durchgeführten Placebo-kontrollierten Studie auf Basis einer hypokalorischen Diät bei Patienten mit NASH und Prädiabetes oder T2DM, mit einer anschließenden 18-monatigen unverblindeten Nachbeobachtung zeigte eine Therapie mit Pioglitazon eine stärkere Reduktion des Leberfettgehalts, eine häufigere Resolution der NASH und auch eine stärkere Verbesserung der Fibrose [Cusi, K. et al. 2016]. Allerdings ist Pioglitazon insbesondere bei Herzinsuffizienz (NYHA I-IV) und Harnblasenkarzinom kontraindiziert. Vorsicht ist geboten bei erhöhter Knochenfrakturgefährdung und höhergradiger Adipositas, da Pioglitazon die Gewichtszunahme fördert. Diese Sicherheitsbedenken begründen die insgesamt niedrigere Empfehlungsstärke für Pioglitazon.

Zum möglichen Einsatz von GLP-1 Analoga, SGLT2 Hemmern oder Pioglitazon bei Patienten mit NASH-assoziierter Leberzirrhose liegen derzeit keine ausreichenden Erfahrungen vor. SGLT2 Inhibitoren sollten bei einer eingeschränkten GFR in der Dosis reduziert und bei schwer eingeschränkter GFR abgesetzt werden (Produktinformation beachten).

Weitere Antidiabetika, wie Metformin, Dipeptidylpeptidase IV Inhibitoren oder Insulin zeigten bisher keine spezifischen Vorteile hinsichtlich der Therapie einer NAFLD. Allerdings ist aus großen retrospektiven Studien berichtet worden, dass unter Metformin bei NAFLD-Patienten ein reduziertes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) besteht [Fujiwara, N. et al. 2018]. Auch in Patienten mit NASH-assoziierter kompensierter Leberzirrhose im Stadium Child A ist die Einnahme von Metformin zur Diabetesbehandlung mit einem reduzierten Risiko für hepatische Dekompensation und HCC assoziiert, so dass Metformin als Basis der Behandlung des T2D auch bei kompensierter Leberzirrhose (bis zu einer Dosis von 2g/d bei normaler Nierenfunktion) eingesetzt werden kann [Vilar-Gomez, E. et al. 2021], [Kaplan, D. E. et al. 2020]. Metformin ist bei einer GFR unter 30 ml/min kontraindiziert. Allerdings fehlen prospektive kontrollierte Studien zum Einsatz von Metformin bei der Leberzirrhose.

Eine Placebo-kontrollierte Studie von Patienten mit NASH und T2DM ergab für Vitamin E (800 IE/Tag) eine stärkere Reduktion des Leberfettgehalts und eine häufigere NASH Reduktion ohne Verbesserung der Fibrose [Bril, F. et al. 2019]. Das Risiko erhöhter Mortalität und Morbidität unter Supplementation mit Vitamin E (siehe oben) limitiert dessen Einsatz insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus. Hingegen zeigen große Studien bei Patienten mit T2DM kardiovaskuläre Vorteile unter einer Therapie mit Pioglitazon [Dormandy, J. A. et al. 2005], Liraglutid [Marso, S. P. et al. 2016], Semaglutid [Marso, S. P. et al. 2016] und den SGLT2-Inhibitoren, z.B. Empagliflozin [Zinman, B. et al. 2015] und Dapagliflozin [Wiviott, S. D. et al. 2019], so dass diese Therapieformen bei Patienten mit T2DM bevorzugt eingesetzt werden sollen.