Kommentar

Hintergrund

Die PNPLA3 I148M Variante ist der bei Kindern und Jugendlichen am besten untersuchte genetische Einflussfaktor und erhöht das Risiko für die Entwicklung einer NAFLD ebenso wie für den histologischen Schweregrad von Steatose, Inflammation und Fibrose. Die Minor-Allel Frequenz von PNPLA3 ist positiv mit der Prävalenz der NAFLD assoziiert. Inzwischen bestätigten mehrere pädiatrische Studien mit histologisch gesicherter NAFLD die Assoziation der PNPLA3 I148M Variante mit einem höheren Steatose-Grad, einem höheren NASH-Risiko, sowie einem erhöhten Fibrose-Risiko [Nobili, V. et al. 2014], [Valenti, L. et al. 2010], [Hudert, C. A. et al. 2019].

Die Tatsache, dass nur ein Teil der Patienten mit NAFLD einen progredienten Verlauf mit Entwicklung einer NASH aufweisen, gab einen initialen Hinweis auf einen multifaktoriellen Hintergrund der Erkrankung über eine reine Determination von Lifestyle- und Umweltfaktoren hinaus. Es gilt als gesichert, dass die individuelle genetische Prädisposition eine maßgebliche Rolle für den Phänotyp der NAFLD spielt. Inzwischen wurden zahlreiche genetische Risikofaktoren für NAFLD identifiziert. Diese sind gerade bei Kindern und Jugendlichen mit frühem Krankheitsbeginn und somit langer Krankheitsdauer klinisch relevant. In der bereits genannten Autopsiestudie von Schwimmer et al. wurde zudem die ethnische Herkunft untersucht. Nach Korrektur für den BMI wiesen Kinder mit hispanischem Familienhintergrund das höchste Risiko (11,8%) auf, während Kinder mit afroamerikanischem Hintergrund geschützt waren (1,5%) [Schwimmer, J. B. et al. 2006]. Das erhöhte Risiko für Kinder mit hispanisch-mexikanischem Hintergrund konnte in Populations-basierten Studien reproduziert werden. Es zeigt sich, dass die Minor-Allele Frequenz (MAF) des pathogenen I148M Allels in der mexikanischen Bevölkerung mit 0,73 im Vergleich zu Kaukasiern (0,26-0,32) und Afroamerikanern (0,18) deutlich erhöht ist [Larrieta-Carrasco, E. et al. 2014]. 

Während die Datenlage für TM6SF2 bei Kindern derzeit keine abschließende Bewertung zulässt, zeigte eine rezente Meta-Analyse im Gegensatz zu Erwachsenen keinen Effekt von MBOAT7 bei Kindern und Jugendlichen [Teo, K. et al. 2021]. Für die protektive Variante HSD17B13 ergab die Untersuchung von 685 Kindern und Jugendlichen ein geringeres Steatose-Ausmaß, niedrigere Transaminasen sowie einen niedrigeren Fibrose-Score [Di Sessa, A. et al. 2020]. Für ein besseres Verständnis der klinischen Bedeutung der PNPLA3 I148M Variante im Management der pädiatrischen NAFLD ist die Bestimmung und weitere Untersuchung in klinischen Studien wünschenswert. Die Interaktion des Risikos durch PNPLA3 1148M mit Fruktosekonsum bei Kindern würde weitere Untersuchungen zur Risikostratifizierung rechtfertigen. Aktuell ergibt sich hieraus keine Abweichung in der Beratung zu Lifestyleveränderungen oder zu pharmakologischen Therapieoptionen [Nobili, V. et al. 2014]. In klinischen Studien sollte eine Genotypisierung zur genaueren Ergebnisbewertung erfolgen.