Kommentar

Hintergrund

Zu den meist evaluierten blutbasierten Einzelparametern bei NAFLD zählt Keratin-18. Keratin-18 (K18)-Fragmente werden aus apoptotischen Hepatozyten freigesetzt und können im Blut nachgewiesen werden (M30-ELISA) [Feldstein, A. E. et al. 2009], [Bantel, H. et al. 2004], [Bechmann, L. P. et al. 2013]. Dieser Zelltodbiomarker wurde in zahlreichen internationalen Studien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei NAFLD evaluiert [Feldstein, A. E. et al. 2009], [Bechmann, L. P. et al. 2013], [Bantel, H. et al. 2014], [Diab, D. L. et al. 2008][Shen, J. et al. 2012], [Tamimi, T. I. et al. 2011]. In einer Meta-Analyse aus 11 Studien mit 822 Patienten betrug die Gesamt-Sensitivität und Gesamt-Spezifität von K18-Fragmenten 66% und 82% für die Diagnose einer NASH [Kwok, R. et al. 2014]. Eine Meta-Analyse unter Berücksichtigung von 9 Studien und insgesamt 856 Patienten berichtete über eine Gesamt-Sensitivität von 78% (0,64-0,92) und -Spezifität von 87% (0,77-0,98) sowie eine diagnostische Wertigkeit (AUC) von 0,82 (0,78-0,88) [Musso, G. et al. 2011]. Der Nachweis von K18-Fragmenten wies eine enge Korrelation zur histologischen Entzündung und der hepatozellulären Ballonierung auf und spiegelte somit die entzündliche Leberschädigung bei NASH wider [Tamimi, T. I. et al. 2011], [Feldstein, A. E. et al. 2013]. Blut-Spiegel für K18-Fragmente korrelierten bei NAFLD auch mit der Fibrose [Tamimi, T. I. et al. 2011], [Feldstein, A. E. et al. 2013], [Cusi, K. et al. 2014]. Dabei wurden für den K18-Marker eine AUC für den Nachweis einer NASH von 0,82 [Feldstein, A. E. et al. 2009], 0,86 [Tamimi, T. I. et al. 2011], 0,93 [Feldstein, A. E. et al. 2013] und 0,88 [Diab, D. L. et al. 2008] ermittelt. Die in diesen Studien ermittelte hohe diagnostische Wertigkeit von K18 konnte in einer Studie an überwiegend lateinamerikanischen NAFLD-Patienten nicht belegt werden. Diese zeigte für den K18-Marker bezüglich der Diagnose einer NASH und Fibrose eine Sensitivität/ Spezifität von 58%/ 68% und 54%/ 85% mit einer entsprechend niedrigeren AUC von 0,65 und 0,68 [Cusi, K. et al. 2014]. Eine kürzlich publizierte multizentrische Studie von NAFLD-Patienten aus Deutschland zeigte, dass bei einem durch den K18-Marker erfolgten falsch positiven Nachweis einer NASH bei der Mehrzahl der Patienten eine Entzündungsaktivität von mindestens 1 im NAS vorlag und umgekehrt die Mehrzahl der Patienten mit falsch negativem Ergebnis für den Nachweis einer NASH durch K18 keine oder nur eine geringe Fibrose aufwiesen [Liebig, S. et al. 2019]. Eine Einschränkung des K18 Markers ist das Fehlen eines einheitlichen Cut-Off-Wertes für den NASH-Nachweis bei Patienten mit Verdacht auf NAFLD. In mehreren Studien wurde ein Grenzwert für K18 um 200 U/L ermittelt, der mit bestmöglicher Sensitivität/Spezifität eine Unterscheidung von NASH versus NAFL ermöglichte [Feldstein, A. E. et al. 2009], [Shen, J. et al. 2012], [Feldstein, A. E. et al. 2013], [Cusi, K. et al. 2014].

Die Berücksichtigung des K18-Markers in Scores wie z.B. dem CHek-Score [Canbay, A. et al. 2019] oder MACK-3-Score [Boursier, J. et al. 2018] ist im Gegensatz zur Nutzung als Einzelparameter zur Beurteilung der NAFLD-Aktivität weniger gut evaluiert. Der MACK-3-Score berücksichtigt K18, GOT und eine durch HOMA (Homeostasis Model Assessment) ermittelte Insulinresistenz. Ein MACK-3 Score ≤0,134 bzw. ≥0,550 zeigte eine 90%ige Sensitivität und 94%ige Spezifität für die Diagnose einer fibrotischen NASH (NAS≥4 und Fibrose F≥2) [Boursier, J. et al. 2018]. Da die genannten Scores überwiegend bei Patienten mit ausgeprägter Adipositas bzw. metabolischem Syndrom evaluiert wurden, bleibt deren diagnostische Wertigkeit bei NAFLD-Patienten ohne Adipositas bzw. metabolischem Syndrom gegenwärtig noch unklar. Augrund der fehlenden breiten Verfügbarkeit von Elastographie-Verfahren, kann in der erweiterten Primärdiagnostik, z.B. bei intermediärem NFS/FIB-4 (FIB-4: 1,3-2,67 oder NFS: -1,455-0,675), die anschließende Bestimmung von K18 oder K18-basierten Scores hilfreich sein, um Patienten mit möglicher fibrotischer NASH zu identifizieren [Liebig, S. et al. 2019]. Als Alternative zu K18 könnte zukünftig in der erweiterten Primärdiagnostik oder im Präscreening für Therapiestudien der oben erwähnte NIS4 für den Nachweis einer fibrotischen NASH Berücksichtigung finden. Die Bestimmung dieses Marker-Panel im klinischen Alltag kann gegenwärtig nicht empfohlen werden.