Kommentar

Hintergrund

Die diagnostische Wertigkeit für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose ist für den NFS und FIB-4 Index vergleichbar, wobei dem FIB-4 weniger Parameter zugrunde liegen. Der FIB-4 ist somit einfacher zu bestimmen, kostengünstiger und sollte vorrangig verwendet werden.

Der NFS besteht aus Alter, BMI, Hyperglykämie/ Diabetes mellitus, Thrombozytenzahl, Albumin und AST/ALT Quotient, welcher über https://nafldscore.com kostenfrei berechnet werden kann. In einer Meta-Analyse aus 64 Studien mit 13.046 Patienten betrug die diagnostische Genauigkeit (AUC) des NFS für die Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose (F ≥3) 0,84 [Xiao, G. et al. 2017]. Der NFS berücksichtigt einen niedrigen und hohen Grenzwert von <-1,455 und >0,676. Bei einem NFS von <-1,455 konnte mit einer Sensitivität von 82% (Explorationskohorte, n=480) bzw. 77% (Validierungskohorte, n=253) und einem negativen prädiktivem Wert von 93% bzw. 88% eine fortgeschrittene Fibrose ausgeschlossen werden [Angulo, P. et al. 2007].

Der FIB-4 Index ist ein kostenfrei über https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4 kalkulierbarer Test bestehend aus Alter, Thrombozytenzahl, AST und ALT. Für den FIB-4 Index wurde bei NAFLD ein niedriger und hoher Grenzwert von 1,3 und 2,67 zur Abklärung einer fortgeschrittenen Fibrose identifiziert [Shah, A. G. et al. 2009]. In einer Studie aus 541 NAFLD Patienten konnte für den FIB-4 bei einem Grenzwert von ≤1,3 ein negativ prädiktiver Wert von 90% für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose verzeichnet werden [Shah, A. G. et al. 2009]. Die diagnostische Genauigkeit des FIB-4 Score war in der Meta-Analyse aus 64 Studien mit 13.046 Patienten dem NFS vergleichbar (AUC=0,84) [Xiao, G. et al. 2017]. Da die Spezifität des FIB-4 und NFS bei einem Alter von ≥65 Jahre deutlich abnimmt, wurde für beide ein altersadaptierter Grenzwert (ab ≥ 65 Jahre) ermittelt. Dieser liegt für FIB-4 bei 2,0 und für NFS bei 0,12 für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose (F3/4). Mit diesen Grenzwerten konnte die Spezifität bei älteren Patienten auf 70% verbessert werden ohne die Sensitivität zu reduzieren (FIB-4: Sensitivität 77% bei Cut-Off 2,0; NFS: Sensitivität 80% bei Cut-Off 0,12). Auch bei jungen Patienten <35 Jahren ist die Aussagekraft beider Tests deutlich eingeschränkt [McPherson, S. et al. 2017]. Inwieweit die altersadaptierten Cut-Off-Werte für FIB-4 und NFS in der Diagnostik berücksichtigt werden sollten, muss weiter evaluiert werden, da deren Anwendung bei Individuen ≥65 Jahre zwar die Spezifität erhöhen aber die Sensitivität deutlich reduzierten [Boursier, J. et al. 2019].

NFS und FIB-4 wurden im Vergleich zu weiteren Scoring-Systemen wie APRI (AST/ Thrombozyten Ratio Index) und BARD Score, der BMI, AST/ALT Ratio und Diabetes mellitus berücksichtigt, und zur transienten hepatischen Elastographie für die Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD evaluiert. In einer multizentrischen und monozentrischen Studie von 741 bzw. 323 NAFLD Patienten waren FIB-4 und NFS dem BARD-Score [Demir, M. et al. 2013], [Petta, S. et al. 2017] und APRI [Petta, S. et al. 2017] überlegen. In der multizentrischen Studie wurde zudem ein Vergleich zur transienten hepatischen Elastographie (Grenzwerte: <7,9 kPa und ≥9,6 kPa) vorgenommen. Dabei erwies sich die TE in der Vorhersage einer fortgeschrittenen Fibrose gegenüber nicht-invasiven Scores, einschließlich NFS und FIB-4, als überlegen (AUC: TE=0,86, NFS=0,77 und FIB-4=0,79; NPV: TE=94%, NFS=87% und FIB-4=85%). Die Rate falsch positiver Ergebnisse war höher bei TE und die Rate falsch negativer Ergebnisse höher bei NFS und FIB-4 [Petta, S. et al. 2017]. In einer weiteren Vergleichs-Studie mit 245 NAFLD-Patienten war die TE (Grenzwerte: <7,9 kPa und ≥9,6 kPa) signifikant besser für die Diagnose bzw. den Auschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose (AUC 0,93) im Vergleich zu AST/ALT Ratio (AUC: 0,66), APRI (AUC 0,74), FIB-4 (AUC: 0,80), NFS (AUC: 0,75) und BARD-Score (AUC 0,69) [Wong, V. W. et al. 2010]. Auch eine multizentrische Studie von 452 NAFLD Patienten aus Frankreich belegte die höhere diagnostische Genauigkeit der TE (0,83) für den Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose im Vergleich zu BARD (0,69), APRI (0,75), FIB-4 (0,78) und NFS (0,73) [110]. Die Überlegenheit von VCTE (n=126; Grenzwert: 8 kPa) gegenüber NFS (n=233), FIB-4 (n=243) und APRI (n=243) in der Abklärung einer fortgeschrittenen Fibrose wurde desweiteren in einer monozentrischen NAFLD Studie aus Deutschland bestätigt (NPV: 97% versus 92%, 91% und 90%; Sensitivität: 91% versus 69%, 69% und 77%) [Labenz, C. et al. 2018].

Zu den patentierten nicht-invasiven Tests zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose zählen VCTE, FibroMeterTM und der Elevated Liver Fibrosis (ELF)TM Test. Diese Tests basieren zum Teil auf komplexen Formeln unter Berücksichtigung von Paramtern, die in der Regel nicht in der Routinediagnostik erhobenen werden. Sie stehen nicht zur selbständigen Berechnung zur Verfügung, sind kostenaufwendig und deshalb für den klinischen Alltag wenig geeignet. Nichtsdestotrotz werden die genannten patentierten Tests in der aktuellen EASL-Leitlinie basierend auf einem entsprechend hohen NPV für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD empfohlen. Für den ELF Test, der Fibrosemarker wie Hyaluronsäure, Pro-Kollagen-Peptid Typ-III und Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 (TIMP-1) berücksichtigt, wird dabei ein Cut-Off Wert von <9,8 für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD vorgeschlagen [Berzigotti, A. et al. 2021], [Vali, Y. et al. 2020].

Ein Blut-basiertes Marker-Panel (NIS4) aus HBA1c, alpha2-Makroglobulin, YKL-40 und miR-34a-5p konnte unter Verwendung eines niedrigen bzw. hohen Grenzwertes (<0,36 und > 0,63) eine NASH mit signifikanter NAFLD Aktivität (NAS ≥4) und Fibrose (≥F2) mit einer Sensitivität von 81,5% und einem NPV von 77,9% ausschließen bzw. mit einer Spezifität von 87,1% und einem PPV von 79,2% bestätigen [Harrison, S. A. et al. 2020].

Die serielle Anwendung von ADAPT (Algorithmus aus Alter, Diabetes, Propeptid des Typ-III-Kollagens und Thrombozyten) und LSM in einer biopsiekontrollierten australischen Studie wies eine diagnostische Genauigkeit von 92,5% bei einem negativen Vorhersagewert von 98% auf [Eslam, M. et al. 2021].