Therapie von Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie

Hintergrund

Patienten mit einem Versagen auf eine Interferon-basierte Triple Therapie mit einem Protease-, NS5A- oder NS5B-Inhibitor können mit einer Interferon-freien DAA-Therapie mit Wechsel der Substanzklasse wie oben dargestellt behandelt werden (I) [Afdhal, N et al. 2014], [Feld, JJ et al. 2015], [Wyles, DL et al. 2015], [Hézode, C et al. 2016].

Bei einem Therapieversagen können resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den eingesetzten DAAs bei 80-90% der Patienten nachgewiesen werden [Afdhal, N et al. 2014], [Feld, JJ et al. 2015], [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P et al. 2016], [Sarrazin, C et al. 2016], [Susser, S. et al. 2016]. Die Dauer der Nachweisbarkeit von viralen Resistenzen mit einer populationsbasierten Sequenzierung bei Patienten mit Therapieversagen reicht in den meisten Fällen bei Resistenzen gegenüber Protease-Inhibitoren über wenige Monate bis zu einem Jahr [Susser, S. et al. 2016], [Lenz, O et al. 2015],[Krishnan, P et al. 2015]. Nach Einsatz eines nicht-nukleosidischen NS5B Inhibitors (Dasabuvir) sind RAVs in ca. 50% der Fälle nach einem Jahr weiterhin nachweisbar [Krishnan, Preethi et al. null]. RAVs gegenüber dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir wurden bisher nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen und scheinen eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Wochen aufzuweisen [Svarovskaia, ES et al. 2016], [Svarovskaia, ES et al. 2014], [Hedskog, C et al. 2015]. Bei einem Therapieversagen auf einen NS5A-Inhibitor persistieren die selektionierten RAVs dagegen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle über Jahre [Susser, S. et al. 2016], [Krishnan, P. et al. 2015].

Eine Wiederholung des eingesetzten DAA-Therapieregimes ohne Beachtung von viralen Resistenzen ist nicht zu empfehlen. In einer Studie mit einer wiederholten Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir wurde trotz Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen ein SVR bei Patienten mit NS5A-RAVs lediglich in 60% und bei dem Vorliegen der Hauptresistenzvariante Y93H/N in nur 33% beobachtet (II) [Lawitz, E. et al. 2015].

Bei einer dringlichen Indikation für eine erneute antivirale Therapie wie z.B. bei Patienten mit Leberzirrhose oder schwerer extrahepatischer Manifestation erfolgt die erneute Behandlung bis zum Vorliegen von Studienergebnissen daher auf der Grundlage virologischer Überlegungen und Daten von kleineren Kohorten.

[Kürzlich wurde mit der 3-fach DAA-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen eine hocheffektive pangenotypische Therapieoption für Patienten mit einem Versagen auf eine interferon-freie DAA-Therapie zugelassen. Die SVR-Raten lagen bei >95%, waren unabhängig von vorliegenden viralen Resistenzen und die Behandlung war bis auf leichte gastrointestinale Beschwerden zu verträglich. Daher wird die Behandlung mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen zur Standardtherapie bei Patienten mit einem Versagen auf eine erste interferon-freie DAA-Kombinationstherapie.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.

Versagen auf Sofosbuvir plus Ribavirin

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion können alle für die DAA-Ersttherapie oben empfohlenen Kombinationstherapien eingesetzt werden (IIb) [Wyles, D et al. 2015].

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion sollte ggf. das Vorliegen einer viralen Chimäre (HCV-Genotyp 2k/1b) überprüft werden (siehe oben). Bei Nachweis einer Genotyp 2/1 Chimäre sollte eine Genotyp-1-spezifische Therapie durchgeführt werden. Als Re-Therapie einer echten Genotyp-2-Infektion ist eine Behandlung mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir oder Velpatasvir) in Kombination mit Sofosbuvir über 12 Wochen zu empfehlen (IIb) [Susser, S. et al. 2016].

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion ist eine Re-Therapie mit einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir oder Velpatasvir) in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bis 24 Wochen zu empfehlen (IIb) [Vermehren, J. et al. 2016/12/31].

Versagen auf Simeprevir plus Sofosbuvir

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und Versagen auf Simeprevir plus Sofosbuvir ist eine Re-Therapie unter Einschluss eines NS5A-Inhibitors zu empfehlen (IIb). In kleinen Kohorten von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten war eine Re-Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen in ca. 90% der Fälle erfolgreich [Vermehren, J. et al. 2016/12/31], [Wilson, EM et al. 2016]. Ebenso erreichten die Mehrzahl der Patienten einen SVR, die eine Re-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen erhielten [Vermehren, J. et al. 2016/12/31].

Versagen auf NS5A-Inhibitor plus Sofosbuvir

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und einem Versagen auf eine DAA-Kombinationstherapie mit einem NS5A-Inhibitor in Kombination mit Sofosbuvir ist, nach Durchführung einer Resistenztestung und fehlenden hochgradigen RAVs (Varianten an Position R155 oder D168), eine Re-Therapie unter Einschluss eines NS3-Protease-Inhibitors zu empfehlen (IIb). Hier liegen Daten von kleinen Kohorten vor, die eine Re-Therapie mit Simeprevir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen erhielten. Die SVR-Raten betrugen zwischen 87 und 100% [Vermehren, J et al. 2016], [Hézode, C et al. 2016]. Alternativ scheint auch eine Re-Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir sowie Ribavirin möglich zu sein, bei der ebenfalls über hohe SVR-Raten berichtet wurde [Vermehren, J. et al. 2016/12/31].

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion ist bei Versagen auf Daclatasvir plus Sofosbuvir eine Re-Therapie mit dem neueren NS5A-Inhibitor Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen zu empfehlen, da kein Protease-Inhibitor mit antiviraler Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-2-Isolaten zur Verfügung steht (V).

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion steht ebenfalls keine alternative Substanzklasse zur Verfügung, da keiner der zugelassenen NS3 Protease-Inhibitoren eine hohe antivirale Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten aufweist und auch der nicht-nukleosidische NS5B Inhibitor Dasabuvir wirkungslos ist. Für den NS3 Protease-Inhibitor Grazoprevir existiert in der zugelassenen Dosierung eine mäßige Aktivität gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten. In einer Kombinationstherapie mit Elbasvir und Ribavirin über 18 Wochen erreichten 57% der Patienten einen SVR [Gane, E. et al. 2015/04/01].

Velpatasvir weist gegenüber NS5A-RAVs, die unter Daclatasvir selektioniert wurden, in vitro eine höhere antivirale Aktivität als Daclatasvir auf [Pawlotsky, JM et al. 2016]. Daher wäre bei Versagen auf Daclatasvir eine Re-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen zu empfehlen (V).

Versagen 3D-Therapie

Bei Patienten mit einem Versagen auf die Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ist mit viralen Resistenzen gegenüber allen 3 eingesetzten Substanzklassen zu rechnen [Krishnan, Preethi et al. null]. Eine Re-Therapie sollte daher den nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir einschließen. Entsprechend den vorliegenden RAVs sollten die weiteren DAAs als Kombinationspartner ausgewählt werden. In einer kleinen Kohorte von Patienten mit multiplen RAVs gegenüber NS3-Protease-, NS5A- und nicht-nukleosidischem NS5B Inhibitoren wurde eine multi-target antivirale Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Sofosbuvir untersucht. Bei Patienten mit HCV-Genotyp 1b erfolgte die Therapie über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurde zusätzlich Ribavirin gegeben und bei Vorliegen einer Zirrhose die Therapie auf 24 Wochen verlängert. Die SVR-Rate betrug 95% (21/22) [Poordad, F. et al. 2016].

Für die Re-Therapie nach Versagen auf eine DAA-Therapie wurden in mehreren Studien multi-target-Ansätze untersucht. Hierbei wurde neben der 3D-Therapie plus Sofosbuvir und ggf. Ribavirin wie oben dargestellt auch eine Kombinationstherapie aus Grazoprevir, Elbasvir und Sofosbuvir sowie die [nun seit kurzem verfügbaren] Kombinationstherapien aus Velpatasvir, Sofosbuvir und dem Protease-Inhibitor Voxilaprevir (GS-9857) und die Kombination aus den zwei Zweitgenerations-NS3-Protease- und NS5A-Inhibitoren Glecaprevir und Pibrentasvir mit einer Therapiedauer von jeweils 12 Wochen untersucht. Der Anteil an eingeschlossenen Patienten (n=22 bis n=128) mit RAVs lag zwischen 60% und 89% und die SVR-Raten lagen bei 94-100% [Poordad, F. et al. 2016][Lawitz, Eric et al. 2016/12/31, [Lawitz, Eric et al. 2016/12/31], [Poordad, F. et al. 2016/12/31]. [Mit der 3-fach DAA-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir steht nun eine zugelassene Therapie für DAA-Versager zur Verfügung. Daten aus der klinischen Praxis liegen bisher nicht vor. Weitere Therapieregime werden aktuell in Studien untersucht. Für multiple DAA-Versager liegen bisher keine Daten zu effektiven Therapieoptionen vor, so dass in entsprechenden Fällen eine antivirale Therapie nach virologischen Gesichtspunkten und einer aktuellen Resistenzanalyse individuell ausgesucht werden sollte.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.