HCV-Genotyp 3

Hintergrund

Velpatasvir und Sofosbuvir

Die Kombinationstherapie aus dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion über 12 Wochen wurde in einer großen Phase-3-Studie bei 277 Patienten in kontrolliert, prospektiv und randomisierter Weise im Vergleich zur 24-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin bei 275 Patienten untersucht [Foster, GR et al. 2015] (Ib).

Insgesamt fand sich eine statistisch signifikante Überlegenheit für Velpatasvir plus Sofosbuvir im Vergleich zu Sofosbuvir plus Ribavirin (SVR 95% versus 80%).

Dies traf auch für die jeweiligen Subgruppen von Patienten mit und ohne Vortherapie bzw. mit und ohne Zirrhose zu (SVR 89–98% versus SVR 58–90%).

Insgesamt fanden sich unter der Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit und ohne Zirrhose (91% versus 97%) sowie bei Patienten mit und ohne Vortherapie (90% versus 97%) jeweils leicht niedrigere SVR-Raten.

Ein wesentlicher Prädiktor für ein Therapieversagen auf die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir stellt die Existenz von Baseline-NS5A-Resistenzen dar, die bei 16% der Patienten gefunden wurden. Hier fand sich eine SVR-Rate von 88% mit präexistenten NS5A-Resistenzen im Vergleich zu 97% bei Patienten ohne Resistenzen (I) [Foster, GR et al. 2015], [Hezode, C. et al. 2016]. Den stärksten Effekt hatte hierbei die Hauptresistenzvariante im NS5A-Protein Y93H mit einer SVR-Rate von 84% (siehe auch Kapitel Resistenzen). Eine systematische Untersuchung, ob die zusätzliche Gabe von Ribavirin zu einer Steigerung der SVR-Rate bei Patienten mit Baseline-NS5A-Resistenzen führt, liegt nicht vor. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion war jedoch bei einer 12-wöchigen Therapie die zusätzliche Gabe von Ribavirin der reinen Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir überlegen (SVR 85% versus 50%) (I) [Curry, MP et al. 2015].

Damit wird die Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen als Standardtherapie für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion empfohlen (Ib). Bei präexistenten NS5A-Resistenzen, Vortherapie mit PEG-Interferon/Ribavirin oder Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Daclatasvir weist beim HCV-Genotyp 3 in vitro eine vergleichbar hohe antivirale Aktivität auf wie bei HCV-Genotyp-1-Isolaten.

Klinisch lagen für die HCV-Genotyp-3-Infektion für die Zulassung zunächst nur Daten von 18 therapie-naiven Patienten ohne Leberzirrhose aus einer Phase-2-Studie vor, von denen 16 (89%) unter einer 24-wöchigen Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin eine SVR erreichen konnten [Sulkowski, MS et al. 2014].

Im Rahmen einer ersten Phase-3-Studie wurde die Effektivität einer Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir ohne Ribavirin über eine Dauer von 12 Wochen  bei 152 Patienten mit und ohne Zirrhose [Nelson, DR et al. 2015] und im Verlauf in einer zweiten Phase-3-Studie bei 50 Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose über eine Dauer von 12 oder 16 Wochen mit der Gabe von Ribavirin evaluiert [Leroy, V et al. 2016].

Bei Patienten ohne Leberzirrhose konnte mit der zwölfwöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir unabhängig vom Vortherapiestatus eine hohe SVR-Rate erreicht werden (96%). Bei Patienten mit Leberzirrhose gelang eine Viruseradikation jedoch nur in 63% der Fälle [Nelson, DR et al. 2015]. Unter der Hinzunahme von Ribavirin und einer Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen betrugen die SVR-Raten 83% und 89% (I) [Leroy, V et al. 2016].

Der stärkste Prädiktor für das Therapieansprechen stellte die präexistente Hauptresistenz-NS5A-Variante Y93H gegenüber Daclatasvir dar, die bei 9% der Patienten vor Therapiebeginn nachgewiesen wurde. Bei Patienten ohne Zirrhose und einer 12-wöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Y93H-Variante lagen die SVR-Raten bei 67% und 98%. Bei Patienten mit Zirrhose lagen die entsprechenden SVR-Raten bei 25% und 68% (I) [Nelson, DR et al. 2015], [Leroy, V et al. 2016].

Durch die Hinzunahme von Ribavirin lag die SVR-Rate bei Patienten mit Zirrhose aber ohne Y93H-Variante bei 91%, was für eine Steigerung der Effektivität der Therapie im Vergleich zur 12-wöchigen Therapie ohne Ribavirin (68%) spricht. Ob auch bei Patienten mit Y93H-Variante und Leberzirrhose durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin die SVR-Rate gesteigert werden kann, ist zu vermuten, kann aber aufgrund der geringen Zahl an Patienten mit Zirrhose und Y93H-Mutation (n=2) und einer SVR-Rate von 50% (1/2) aus der Studie nicht eindeutig abgeleitet werden (I) [Nelson, DR et al. 2015], [Leroy, V et al. 2016].

Die zugelassene Therapiedauer für Patienten mit Zirrhose beträgt aktuell weiterhin 24 Wochen. Kontrollierte Daten zur optimalen Dauer der Therapie (12 bzw. 16 Wochen im Vergleich zu 24 Wochen) bei Patienten mit Leberzirrhose liegen nicht vor.

Damit kann die Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen für Patienten ohne Leberzirrhose als eine Therapieoption empfohlen werden (Ib). Bei präexistenten NS5A-Resistenzen kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V). Für Patienten mit Leberzirrhose wird die Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen aufgrund alternativer, besser evaluierter Therapieoptionen nicht mehr empfohlen.

Sofosbuvir und Ribavirin

Für die interferon-freie Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen liegen Studiendaten zur Erst- und Re-Therapie mit einer SVR-Rate von 85-94% bei fehlender Leberzirrhose vor [347] (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose lag die Heilungsrate bei therapie-naiven Patienten bei allerdings kleinen Patientenzahlen bei 92% (12/13) während sie bei der Re-Therapie mit 60% (27/45) deutlich niedriger war. Hier ist eine Effektivität bei längerer Behandlung als 16 Wochen bislang nicht gesichert [Jacobson, IM et al. 2013].

Im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Velapatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen mit 95% lagen die SVR-Raten mit 80% nach Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen signifikant niedriger. Dies traf für alle Subgruppen der Patienten (Vortherapiestatus und Zirrhose) zu [Foster, GR et al. 2015].

Damit wird die Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen angesichts vorhandener, besser evaluierter und effektiverer Therapieregime nicht mehr als primäre Therapieoption empfohlen (Ib).

Ledipasvir und Sofosbuvir + Ribavirin

Ledipasvir weist im Vergleich zum HCV-Genotyp 1 beim Genotyp 3 in vitro eine um den Faktor 1000 geringere antivirale Aktivität auf [Link, JO et al. 2014], [Cheng, Guanghua et al. 2012/04/01]. In einer kleinen Phase-2-Studie (n=51) fand sich entsprechend bei der Erstbehandlung mit Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen eine SVR-Rate von lediglich 64%. Durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde die SVR-Rate bei einer kleinen Patientenzahl auf 100% gesteigert (II) [Gane, Edward J. et al. null]. In einer zweiten kleinen Studie (n=28) mit ebenfalls 12 Wochen Therapiedauer konnte eine hohe SVR-Rate bei vortherapierten Patienten ohne Leberzirrhose und der Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bestätigt werden (89%). Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=22) konnte jedoch eine SVR-Rate nur in 73% der Fälle erreicht werden (II) [Gane, Edward J. et al. null].

Resistenzanalysen von Patienten mit Relapse auf eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir (n=17) wiesen in keinem Fall eine Selektion von NS5A-Resistenzen auf [Susser, S. et al. 2016]. Dies spricht zumindest für eine allenfalls geringe antivirale Aktivität des NS5A-Inhibitors Ledipasvir gegenüber HCV-Genotyp-3-Isolaten. Die beobachteten SVR-Raten sind damit vermutlich im Wesentlichen auf die Aktivität von Sofosbuvir mit und ohne die Gabe von Ribavirin zurückzuführen.

Daher wird die Durchführung einer Kombinationstherapie mit dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion nicht empfohlen.