HCV-Genotyp 1

Hintergrund

Ledipasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Ersttherapie

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen wurde in einer großen prospektiven Phase-3-Studie an 865 Patienten untersucht. Die SVR-Raten in den verschiedenen Therapiearmen lagen zwischen 97 und 99%. Weder zwischen den verschiedenen HCV Subtypen 1a und 1b (SVR 97-99% vs. 97-100%) noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin (SVR 97-100% vs. 98-99%) fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch für Patienten mit und ohne Leberzirrhose (SVR 94-100% vs. 97-99%) bei allerdings kleinen Fallzahlen (n=33-36) mit jeweils maximal 1-2 Patienten mit virologischem Rückfall pro Gruppe erhoben [Afdhal, N et al. 2014] (Ib). Außerdem ist zu berücksichtigen, dass in der Mehrzahl aller Patienten die Diagnose der Zirrhose mittels nicht-invasiver Methoden erhoben wurde und ein FibroScanTM Grenzwert für die Diagnose einer Zirrhose von 12 kPa festgelegt wurde. In einer integrierten Analyse aller Patienten mit Leberzirrhose aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n=513) fand sich eine SVR-Rate von 96% bzw. 98% für die 12-wöchige Therapie ohne und mit Ribavirin. Bei einer Dauer von 24 Wochen lagen die SVR-Raten bei 97% (ohne RBV) und 100% (mit RBV) (Ib) [Bourlière, Marc et al. null].

Für therapie-naive Patienten ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen (n=634) untersucht. Bei insgesamt hohen SVR-Raten (93-96%) ohne signifikante Unterschiede fand sich in einer "post-hoc" Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Ledipasvir und Sofosbuvir bei hoher SVR-Rate (94% versus 96%) vergleichbare Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2%) [Kowdley, KV et al. 2014] (Ib). Die Anwendbarkeit eines Grenzwertes der HCV RNA Konzentration wird erschwert, da aus klinisch virologischen Untersuchungen bekannt ist, dass die gemessenen HCV RNA Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV RNA Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können [Vermehren, J et al. 2016]. Daten für Grenzwerte der HCV RNA Konzentration für eine Therapieverkürzung von den verschiedenen in der klinischen Routine eingesetzten Assays liegen nicht vor. Allerdings scheint mit dem Einsatz verschiedener HCV RNA Tests in der Praxis eine sichere Therapieverkürzung möglich zu sein, da hohe SVR Raten in Kohortenstudien berichtet wurden (s.u.). Ebenfalls fanden sich sehr niedrige Relapse-Raten nach 8-wöchiger Therapie bei Frauen (LDV/SOF, Relapse 1%) sowie bei Patienten mit einem IL28B CC Genotyp für die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (Relapse 0%). Die hohen Ansprechraten auf eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne die Gabe von Ribavirin wurden in der Praxis in mehreren Kohortenstudien bestätigt. Im Deutschen Hepatitis C Register wurde eine SVR-Rate von 98% in der per Protokollanalyse bei der 8-wöchigen Therapie von 827 Patienten berichtet (III) [Buggisch, P et al. 2016].

Damit wird als Therapie für therapie-naive Patienten die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden, insbesondere wenn weitere negative Prädiktoren, wie eine Thrombozytenzahl < 75.000/µl vorliegen (Ib). Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Ausnahmefall erfolgen (Ib). Bei der Ersttherapie von Patienten ohne Zirrhose mit bestätigter Ausgangsviruslast < 6 Millionen IU/ml sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib).

Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne Boceprevir/Telaprevir

Bei insgesamt 440 vorbehandelten Patienten einschließlich der Vortherapie mit den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir (ca. 50% der Patienten) wurde in einer Phase-3-Studie die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen untersucht. Die SVR-Raten lagen zwischen 94 und 99%. Es fand sich kein signifikanter Unterschied für die Therapie mit oder ohne Ribavirin (SVR 96-99% vs. 94-99%), die unterschiedlichen HCV Subtypen 1a und 1b (SVR 95-99% vs. 87-100%) oder für die verschiedenen Vortherapien (SVR-Raten zwischen 93 und 100%). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose lagen die SVR-Raten nach der 12-wöchigen Therapie niedriger (82-86%) als nach der 24-wöchigen Therapie (100%) bei jedoch niedrigen Fallzahlen mit 22 Patienten pro Therapiegruppe [Afdhal, N et al. 2014] (Ib). Eine integrierte Analyse aller Zirrhosepatienten aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n=513) zeigte eine Steigerung der SVR-Rate von 90 auf 96% bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR-Rate bei einer 24-wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100% (Ib) [Bourlière, Marc et al. null] .

Zur Therapie von vorbehandelten Patienten wird daher die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden (Ib). Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erwogen werden.

Velpatasvir und Sofosbuvir

Ersttherapie und Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne einem Protease-Inhibitor

Insgesamt 393 Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion wurden zur Untersuchung der Effektivität der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir (n=328) im Vergleich zu Placebo (n=65) im Rahmen einer Phase-3-Studie über 12 Wochen behandelt [Feld, JJ et al. 2015]. Die SVR-Raten betrugen 98% und 99% bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a- bzw. -1b-Infektion (Ib). Ein virologischer Rückfall wurde bei jeweils einem HCV-Genotyp 1a bzw. 1b infizierten Patienten beobachtet. Unterschiede hinsichtlich des Zirrhosestatus oder der Vortherapie fanden sich entsprechend nicht (I) [Feld, JJ et al. 2015]. Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Ersttherapie wurde in den Phase-3-Studien nicht evaluiert. In einer Phase-2-Studie wurden hier ohne und mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei 60 Patienten deutlich niedrigere SVR-Raten beobachtet (81-90%), so dass eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Behandlung mit Velpatasvir und Sofosbuvir nicht durchgeführt werden sollte (II) [Everson, GT et al. 2015].

Damit wird zur Behandlung von therapie-naiven als auch vorbehandelten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, unabhängig davon ob eine kompensierte Zirrhose vorliegt, die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen empfohlen (Ib).

Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir +/- Ribavirin

Ersttherapie

Hier liegen große Phase-3-Studien zur Behandlung von Patienten mit der 3-fach-DAA-Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ohne Zirrhose über 12 Wochen mit und ohne Gabe von Ribavirin vor (n=1355) (I) [Ferenci, P et al. 2014], [Feld, JJ et al. 2014]. Bei Patienten mit Zirrhose wurde zusätzlich die Bedeutung der Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) untersucht (n=160) [Poordad, F et al. 2014]. Dabei zeigte sich, dass für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion die SVR-Raten bei fehlender Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie mit 99% unabhängig von der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sehr hoch waren [Ferenci, P et al. 2014] (Ib). Für den HCV-Genotyp 1a war die SVR-Rate mit der Gabe von Ribavirin signifikant höher als ohne (97% versus 90%) [Ferenci, P et al. 2014] (Ib).

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde beim HCV-Genotyp 1a nur die 3-fach DAA Kombination mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin in den Phase-3-Studien untersucht [Poordad, F et al. 2014]. Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und Leberzirrhose fanden sich SVR-Raten von 92% und 95% bei 12- bzw. 24-wöchiger Therapie in einer integrierten Effektivitätsanalyse [Poordad, F et al. 2014], [Everson, Gregory T. et al. null](Ib). Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP ≥20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l beobachtet (IIb; Posthoc-Analyse siehe Fachinformation).

Bei 60 Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Leberzirrhose wurde in einer einarmigen prospektiven Phase-3-Studie die Gabe der 3-fach DAA Therapie ohne Ribavirin untersucht [Feld, JJ et al. 2016]. Hier fand sich eine SVR-Rate von 100% (Ib).

In einer weiteren einarmigen, prospektiven Studie wurde eine 8-wöchige Ersttherapie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion untersucht (n=166) [Welzel, Tania M. et al. null]. Die SVR-Rate 12 Wochen nach Therapieende betrug 98% (162/166). Die Ursache des fehlenden dauerhaften virologischen Ansprechens war bei 2 Patienten ein Relapse und bei einem Patienten ein vorzeitiger Therapieabbruch. Bei einem weiteren Patienten, der einen Virusdurchbruch unter Therapie aufwies, fand sich in der HCV Sequenzierung eine HCV Genotyp 6 Infektion.

Damit wird als Ersttherapie für alle Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine 12-wöchige 3-fach DAA-Therapie ohne Ribavirin empfohlen (Ib). Für die Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wird die 3-fach DAA-Therapie immer in Kombination mit Ribavirin über 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP ≥20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib). Bei Patienten mit einer HCV Genotyp-1b-Infektion ohne Leberzirrhose sollte bei einer Erstbehandlung die Therapiedauer auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib).

Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin

Für die Re-Therapie nach Versagen einer Behandlung mit PEG-Interferon/Ribavirin wurde die 3-fach DAA-Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin über 12 Wochen (n=394) sowie bei Patienten mit Leberzirrhose der Vergleich der Therapiedauern von 12 und 24 Wochen (n=220) untersucht [Poordad, F et al. 2014],[Zeuzem, S et al. 2014]. Patienten mit einem Versagen auf eine Vortherapie mit Boceprevir oder Telaprevir waren von der Therapie ausgeschlossen.

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose erfolgte darüber hinaus in einer separaten Studie die Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=179) [Andreone, P et al. 2014]. In einer einarmigen Studie wurde schließlich auch die Therapie ohne Ribavirin bei HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten mit Zirrhose untersucht [Feld, JJ et al. 2016].

Insgesamt wurde eine hohe SVR-Rate von 96% für die Re-Therapie über 12 Wochen erreicht (I) [Zeuzem, S et al. 2014]. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Leberzirrhose lag die SVR-Rate auch ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin bei 100% (I) [Andreone, P et al. 2014]. Für Patienten mit Leberzirrhose und HCV-Genotyp-1b-Infektion wurde ebenfalls eine SVR-Rate ohne die Gabe von Ribavirin von 100% erreicht (I) [Feld, JJ et al. 2016]. Bei der HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie fanden sich SVR-Raten zwischen 94 und 100% für Patienten mit Relapse, partiellem Non-Response und Null-Response auf die Vortherapie (I) [Zeuzem, S et al. 2014]. Bei Patienten mit Leberzirrhose und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten für Relapser, partielle Non-Responder und Null-Responder bei 93% (14/15), 100% (11/11) und 80% (40/50), bei einer Therapiedauer von 12 Wochen und bei 100%, (13/13) 100% (10/10) und 93% (39/42) bei 24 Wochen Therapie. Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP ≥20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l beobachtet. Lagen diese ungünstigen Prädiktoren nicht vor, waren die Relapse-Raten nach der 12- und 24-wöchigen Therapie mit 1% bzw. 0% vergleichbar niedrig (Fachinformation).

Damit wird zur Re-Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose die Gabe der 3-fach DAA Kombinationstherapie über 12 Wochen empfohlen (Ib). Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wird die 3-fach DAA-Kombination plus Ribavirin über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP ≥20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus dem NS3 Protease- und NS5A Inhibitoren der 2. Generation Grazoprevir und Elbasvir erfolgte im Wesentlichen in 2 großen Phase-3-Studien. Für therapie-naive Patienten wurde dabei die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht [Zeuzem, S et al. 2015], während bei vortherapierten Patienten die zusätzliche Gabe von Ribavirin und die Therapiedauer von 12 versus 16 Wochen in einer 4-armigen Studie evaluiert wurde [Kwo, P. et al. 2015].

Für therapie-naive (n=157) bzw. vortherapierte (n=61) Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurden unter der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 92% und 90% erreicht (I) [Zeuzem, S et al. 2015],[Kwo, P. et al. 2015]. Während die Präsenz von NS3-Resistenzen keine Rolle spielten, fanden sich in der gepoolten Analyse aus verschiedenen Studien mit einer Therapie aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen bei HCV-Genotyp-1a-inzifierten Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen SVR-Raten von 53% versus 97% (Fachinformation). Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lagen die SVR-Raten bei kleinen Patientenzahlen mit (n=4) und ohne (n=51) NS5A Resistenzen bei 100% (Fachinformation). Insgesamt konnten bei 7% der Patienten entsprechende NS5A Resistenzen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden. Für Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast von ≤ 800.000 IU/ml HCV RNA fand sich unabhängig von anderen Prädiktoren eine hohe SVR-Rate (98%) für die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir. Damit spielen bei niedriger Ausgangsviruslast NS5A Resistenzen vermutlich keine Rolle. Dies wird durch eine Assoziation der Viruslast mit dem IL28B Genotyp und NS5A Resistenzen erklärt. Letztlich ist eine niedrige Ausgangsviruslast ein Surrogatmarker für das Fehlen der Haupt-NS5A Resistenz Y93H [Peiffer, KH et al. 2016]. Bei einer HCV RNA Konzentration > 800.000 IU/ml (n=381) betrug die SVR-Rate bei einer 12-wöchigen Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir 91%. Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=49) wurde eine SVR-Rate von 94% erreicht. Die Rate an HCV Genotyp-1a-infizierten Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 800.000 IU/ml HCV RNA betrug 27% in der gepoolten Analysen aller Studien (Fachinformation).

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion wurden in den beiden Phase-3-Studien bei der Ersttherapie (n=131) bzw. bei der Re-Therapie nach Versagen einer vorausgegangenen Behandlung mit PEG-Interferon und Ribavirin (n=34) mit der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen eine SVR-Rate von 99% bzw. 100% erreicht [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015] (Ib).

In der zusammengefassten Analyse aller Studien lagen die SVR-Raten auf die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen bei 92% (36/39) und 99% (259/260). Dabei fanden sich insgesamt bei 14% der Patienten entsprechende NS5A Resistenzen mit einer mehr als 5-fachen Reduktion der Effektivität von Elbasvir (Fachinformation).

Patienten mit einem Versagen auf eine Triple-Therapie mit einem Protease-Inhibitor und PEG-Interferon/Ribavirin wurden in einer eigenen einarmigen Studie untersucht und erhielten Grazoprevir/Elbasvir und Ribavirin über 12 Wochen. Die SVR-Rate betrug 96% (I) [Buti, M et al. 2016]. Andere Prädiktoren wie z.B. das Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose oder der Vortherapiestatus hatten in den Zulassungsstudien keinen Einfluss auf die SVR-Rate.

Damit wird für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion ist die Standardtherapie ebenfalls Grazoprevir plus Elbasvir über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast über 800.000 IU/ml und / oder präexistenten NS5A Resistenzen sollte jedoch zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden (Ib).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Für die Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir liegen prospektiv kontrollierte Daten aus wenigen, relativ kleinen Phase-2-Studien (n=167) [Sulkowski, MS et al. 2014] sowie zwei ebenfalls relativ kleinen Phase-3-Studien vor [Poordad, F et al. 2016], [Wyles, DL et al. 2015] (IIb). Dabei wurden einzelne Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und kompensierter Zirrhose (n=12) mit der Gabe aus Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen sowie Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion und HIV Ko-Infektion (n=168) mit der Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir über 8 oder 12 Wochen untersucht [Poordad, F et al. 2016], [Wyles, DL et al. 2015]. In der letzteren Studie war auch eine kleine Zahl von Patienten mit kompensierter Zirrhose integriert [Wyles, DL et al. 2015]. Die achtwöchige Therapie war einer zwölfwöchigen Therapiedauer unterlegen (SVR 12 76% gegenüber 96%).

Die SVR-Raten unter einer Behandlung mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen betrugen 94-98% in den Phase-2-Studien. Einschlossen waren dabei auch Patienten mit Therapieversagen auf Boceprevir/Telaprevir (n=41) [Sulkowski, MS et al. 2014].

Die SVR-Raten bei der 12-wöchigen Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir betrugen in der Phase-3-Studie 96–98% [Wyles, DL et al. 2015]. Bei Patienten mit einer Child-A Zirrhose und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lag die SVR-Rate bei 92% [Poordad, F et al. 2016].

Prospektive, kontrollierte Daten zur Evaluation der Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bzw. der Therapiedauer als auch bei Patienten mit einer HCV-Monoinfektion wurden in den vorliegenden Studien nicht erhoben (IIb).

Daher kann der Einsatz von Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose erwogen werden. Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Ribavirin nicht bekannt und es stehen besser evaluierte, alternative Therapieregime zur Verfügung (IIb).

Simeprevir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie aus dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir, mit oder ohne die Gabe von Ribavirin, basiert auf Daten einer Phase-2-Studie (n=167). Diese Kombination ist per Zulassung auf den Einsatz bei Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Interferon alfa und gleichzeitiger dringender Therapieindikation beschränkt (IIb). In der Zwischenzeit wurden zusätzlich Daten aus zwei Phase-3-Studien publiziert [Gunson, RN et al. 2003], [Lawitz, E et al. 2016].

Die Therapie aus Sofosbuvir und Simeprevir wurde in Phase 2 Studien mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion mit und ohne Leberzirrhose als Erst- oder Re-Therapie (Null-Responder) untersucht (I) [Lawitz, E et al. 2014]. Dabei wurden SVR-Raten von über 90% unabhängig von der Therapiedauer bzw. der Gabe von Ribavirin erreicht. Vier von sechs Patienten mit virologischem Rückfall wiesen bereits vor Therapiebeginn eine resistente Variante (Q80K) für den Protease-Inhibitor Simeprevir auf. Allerdings erreichten die meisten Patienten mit einer Q80K-Variante ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (92%). Daten aus Kohortenstudien nach Zulassung berichten SVR-Raten von 80-94% auf, wobei als negative Prädiktoren ein HCV-Genotyp 1a, eine (dekompensierte) Leberzirrhose und ein Versagen auf eine Vorbehandlung mit Boceprevir/Telaprevir berichtet werden (III) [Dieterich, Douglas et al. null], [Jensen, Donald M. et al. null]. Die Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) und der Wert der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden in diesen Kohortenstudien nicht systematisch untersucht.

In den Phase-3-Studien wurde lediglich die Kombinationstherapie aus Simeprevir plus Sofosbuvir über 8 und 12 Wochen evaluiert (IIb). Die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde hier nicht untersucht. Bei Patienten ohne Leberzirrhose (n=155) konnte mit der 12-wöchigen Therapie eine SVR-Rate von 97% erreicht werden. Der HCV-Subtyp 1a versus 1b und das Vorliegen der Q80K-Variante spielte dabei keine Rolle (SVR-Raten von 96-97%). Eine mögliche Steigerung der SVR Rate durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde nicht untersucht. Bei vortherapierten Patienten (n=40) lag die SVR-Rate mit 95% jedoch leicht niedriger als bei therapie-naiven Patienten (n=115) mit 97% [Kwo, P et al. 2016]. Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=103) betrugen die SVR-Raten beim HCV-Genotyp 1a bzw. Genotyp 1b 83% und 84%. Hier konnte eine wesentliche Bedeutung der Q80K-Resistenzvariante nachgewiesen werden. Während HCV-Genotyp-1a-infizierte Patienten mit Q80K lediglich eine SVR-Rate von 74% aufwiesen, lag diese bei fehlender Q80K-Variante mit 92% signifikant höher [Lawitz, E et al. 2016].

Daher kann der Einsatz von Simeprevir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose erwogen werden. Allerdings ist der zusätzliche Effekt von Ribavirin nicht bekannt und es stehen besser evaluierte, alternative Therapieregime zur Verfügung (IIb).

Sofosbuvir plus Ribavirin

Die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin ohne die Gabe von PEG-Interferon über 12–24 Wochen zeigte in kleinen Studien ungenügende SVR-Raten mit 36% (Leberzirrhose) bzw. 68% (keine Leberzirrhose) bei therapie-naiven Patienten und 10% bei Null-Respondern und wird daher nicht empfohlen (IIb) [Gane, EJ et al. 2013], [Osinusi, A et al. 2013], [Lalezari, Jacob P. et al. 2013].