HCV-Genotyp 4

Hintergrund

Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin

In vitro weist der NS5A-Inhibitor Ledipasvir äquivalente antivirale Aktivitäten beim HCV-Genotyp 1 und 4 auf. Klinisch liegen Daten einer kleinen Phase-2-Studie vor, in der 21 Patienten teilweise mit Zirrhose mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion als Erst- oder Re-Therapie eine Behandlung mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen erhielten [Kohli, A et al. 2015] (IIb). Die SVR-Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose (n=7) lagen bei 95%. Zusätzlich wurden in einer weiteren Phase-2-Studie Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei 44 Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion untersucht [Abergel, A et al. 2016] (IIb). Die SVR-Rate betrug 93% unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Zirrhose (n=10). Ein Therapieversagen war mit präexistenten NS5A-Resistenzen sowie der Infektion mit dem HCV-Genotyp 4r assoziiert [Abergel, A et al. 2016].

Aufgrund dieser Daten kann daher in Analogie zum HCV-Genotyp 1 eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit Leberzirrhose kann aufgrund der geringen bisher untersuchten Fallzahl in den Zulassungsstudien ebenfalls in Analogie zur Situation bei HCV-Genotyp 1 zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir plus Sofosbuvir

Die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde im Rahmen einer großen plazebo-kontrollierten Phase-3-Studie untersucht, in die 138 therapie-naive und vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit und ohne Zirrhose eingeschlossen wurden [Ferenci, P et al. 2014] (Ib). Von den 116 Patienten, die eine Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen erhielten, erreichten alle (100%) eine Viruseradikation (SVR).

Daher sollten Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Leberzirrhose mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt werden (Ib).

Grazoprevir plus Elbasvir

Im Rahmen der beiden Phase-3-Studien zur Evaluation der Kombinationstherapie aus Grazoprevir und Elbasvir wurden 18 therapie-naive und 37 vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion eingeschlossen [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015] (IIb). Zusätzlich wurden in zwei weiteren Studien therapie-naive Patienten, die teilweise mit HIV-ko-infiziert waren, über 12 Wochen mit Grazoprevir und Elbasvir behandelt [359] (IIb). Die SVR-Rate nach einer 12-wöchigen Kombinationstherapie mit Grazoprevir und Elbasvir lag über alle Studien bei 94%. Patienten mit einer Leberzirrhose (83%, 10/12) wiesen niedrigere SVR-Raten auf als solche ohne Zirrhose (96%, 51/53). Ein virologisches Therapieversagen wurde ausschließlich bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast über 800.000 IU/ml HCV RNA gefunden (n=2; SVR Rate bei Patienten mit >800.000 IU/ml und 12-wöchiger Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir 94%, 34/36). Patienten, die über 16 Wochen mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin behandelt wurden (n=8) erreichten in 100% der Fälle einen SVR [Kwo, P. et al. 2015].

Eine Evaluation der Effektivität einer Therapieverlängerung bzw. der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei Patienten mit einer Zirrhose und / oder einer Baseline-Viruslast > 800.000 IU/ml liegt nicht vor.

Daher kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast >800.000 IU/ml HCV RNA kann Ribavirin zusätzlich gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden. Bei Vorliegen einer Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert werden.

Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin

Zur Erst- und Re-Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit Paritaprevir/r und Ombitasvir mit und ohne Gabe von Ribavirin liegen Studiendaten von 135 Patienten vor [Hézode, C et al. 2015] (Ib). Die SVR-Raten betrugen 91% bei der Ersttherapie ohne Ribavirin und jeweils 100% bei der Erst- bzw. Re-Therapie mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Aufgrund der geringen Patientenzahlen pro Studienarm ist die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin nicht geklärt.

Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (n=120) wurden im Rahmen einer eigenen Studie mit der Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin untersucht [Asselah, T. et al. 2016] (Ib). Die SVR-Raten betrugen nach 12- und 16-wöchiger Therapie 97% und 98%. Als Prädiktor für eine Viruseradikation stellte sich der fehlende Nachweis von NS5A Resistenzen vor Therapiebeginn mit SVR-Raten von 97% und 100% bei Patienten mit und ohne Resistenzen dar [Asselah, T. et al. 2016] (Ib).

In einer Studie aus Ägypten wurden 160 Patienten mit und ohne Leberzirrhose untersucht. Die SVR-Raten nach einer Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin über 12 Wochen lagen bei 94% und 97% [Waked, I. et al. 2016].

Damit sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion die Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin über 12 Wochen unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Zirrhose durchgeführt werden (Ib).

Simeprevir plus Sofosbuvir

Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir mit oder ohne die Gabe von Ribavirin basieren auf den Daten beim HCV-Genotyp 1 (siehe oben) und der grundsätzlichen hohen Wirksamkeit von Simeprevir beim HCV-Genotyp 4 in Phase-1-Studien bzw. in Phase-3-Studien in Kombination mit PEG-Interferon/Ribavirin [Moreno, C. et al. 2014][Lenz, O et al. 2013]. Es besteht eine Zulassungsbeschränkung für Patienten mit dringender Therapieindikation bzw. Interferon-Unverträglichkeit.

Zwischenzeitlich wurde eine Phase-2-Studie bei 63 Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion aus Ägypten mit und ohne Zirrhose mit der Gabe von Simeprevir und Sofosbuvir über 8 oder 12 Wochen durchgeführt [M, El Raziky et al. 2015] (IIb). Die SVR-Raten bei der 8-wöchigen und 12-wöchigen Therapiedauer betrugen 75% und 100%.

Eine Therapie von Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion mit Simeprevir und Sofosbuvir wird aufgrund der Zulassungsbeschränkung und besser evaluierter Therapiealternativen nicht generell empfohlen (IIb).

Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus Daclatasvir und Sofosbuvir beruht auf den Ergebnissen einer Phase-2-Studie bei den HCV-Genotypen 1, 2 und 3, der Wirksamkeit von Daclatasvir in vitro sowie bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion in der Triple-Therapie in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin (II) [Sulkowski, MS et al. 2014].

Im Rahmen von zwei Phase-3-Zulassungsstudien wurden 4 Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion und fortgeschrittener Zirrhose sowie 3 Patienten ohne Zirrhose für eine Therapie über 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit (Zirrhose) und ohne (Patienten ohne Zirrhose) die zusätzliche Gabe von Ribavirin eingeschlossen. Die SVR-Raten betrugen 100% [Poordad, F et al. 2016], [Wyles, DL et al. 2015] (IIb).

Eine Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin wird aufgrund der beschränkten Patientenzahlen und alternativen, besser evaluierten Therapieoptionen nicht generell empfohlen (IIb).