Nebenwirkungen, Medikamenteninteraktionen und Niereninsuffizienz
Hintergrund
zu den Kapitel 6.6.1 – 6.6.3
Insgesamt gilt für alle direkt antiviralen Substanzen die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung für Frauen und Männer unter der Behandlung, da keine Zulassung für eine Therapie in der Schwangerschaft vorliegt. Für die Gabe von Ribavirin ist aufgrund der langen Halbwertszeit eine sichere Verhütung 6 Monate über das Behandlungsende notwendig.
Ebenfalls ist für alle direkt antiviralen Substanzen eine Prüfung auf mögliche Medikamenteninteraktionen notwendig. Aufgrund der zahlreichen möglichen Interaktionen wird hierzu jeweils auf die Fachinformation und einschlägigen Internetseiten verwiesen, mit deren Hilfe die möglichen Wechselwirkungen rasch und einfach überprüft werden können (z.B. www.hep-druginteractions.org). Grundsätzlich kommen Wechsel auf andere DAA-Regime, Dosisanpassungen der DAA- oder der Begleittherapie sowie Pausierungen der Begleitbehandlungen zum Management von Medikamenteninteraktionen in Frage.
[Mit der kürzlichen Zulassung von Glecaprevir und Pibrentasvir steht nun eine pangenotypische Therapie für Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz zur Verfügung. Damit wird die Lücke für Patienten mit einer HCV Genotyp 2, 3 bzw. 4-6 Infektion geschlossen.]
* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.
Einzelmedikamente
Simeprevir
Simeprevir ist ein NS3-Protease-Inhibitor, der als Hartkapsel mit einer Dosis von 150mg einmal täglich verabreicht wird.
Nebenwirkungen
Der NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir besitzt ein wesentlich günstigeres Nebenwirkungsprofil als die Substanzen der ersten Generation Boceprevir und Telaprevir. Simeprevir führt typischerweise nicht zu einer Anämie. Leichte bis mittelschwere Hautausschläge und Hautveränderungen aufgrund einer Photosensitivität wurden beobachtet und letztere sollten mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen wie dem Meiden von Sonnenexposition und der Verwendung von Sonnenschutzcremes prophylaktisch behandelt werden. Weiterhin ist eine leichte Erhöhung des indirekten Bilirubins bekannt, die transient ist und sich bei allen Patienten nach Ende der Therapie zurückbildet, durch die gleichzeitige Gabe von Ribavirin aber verstärkt werden kann [Lawitz, E et al. 2014], [Jacobson, IM et al. 2014], [Manns, M et al. 2014]. Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher Toxizitäten bei einer Beeinträchtigung des Abbauweges, sollte Simeprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden.
Medikamenteninteraktionen
Aufgrund einer Interaktion mit dem Cytochrom-P450-System als auch OATP1B1- und P-gp-Transporter sind unter der Gabe von Simeprevir Medikamenteninteraktionen sorgfältig zu berücksichtigen, die eine Reihe von häufigen Ko-Medikationen betreffen und zu erheblicher wechselseitiger Erhöhung oder Erniedrigung von Medikamentenspiegeln führen können.
Niereninsuffizienz
Simeprevir wird primär in der Leber verstoffwechselt und biliär ausgeschieden. Die renale Elimination spielt keine wesentliche Rolle. Für Simeprevir liegen keine kontrollierten Studiendaten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (<30ml/min eGFR) vor. Allerdings ist aufgrund der hepatischen Metabolisierung und Erfahrungen aus kleinen Kohorten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse bei einer Standarddosierung mit Simeprevir 150mg pro Tag keine relevante Toxizität und kein Wirkungsverlust zu erwarten, so dass der Einsatz im Einzelfall im Rahmen einer DAA-Kombinationstherapie möglich ist (III) [Desnoyer, A et al. 2016], [Bhamidimarri, KR et al. 2015], [Saxena, V et al. 2016][Perumpail, RB et al. 2016], [Nazario, HE et al. 2016], [Singh, T et al. 2016].
Daclatasvir
Daclatasvir ist ein NS5A-Inhibitor, der in einer Dosierung von 60mg als Standarddosis sowie als 30mg-Tablette mit einer einmal täglichen Gabe zur Verfügung steht.
Nebenwirkungen
Der NS5A-Inhibitor Daclatasvir war in den verschiedenen klinischen Studien sehr gut verträglich [Poordad, F et al. 2016][Sulkowski, MS et al. 2014], [Wyles, DL et al. 2015], [Nelson, DR et al. 2015]. Als Hauptnebenwirkungen in der Kombinationstherapie mit Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit berichtet. Dabei wurden keine höhergradigen unerwünschten Effekte oder solche, die zu einem Therapieabbruch führten, beobachtet [Sulkowski, MS et al. 2014], [Hézode, C et al. 2015].
Medikamenteninteraktionen
Daclatasvir ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 und p-Glykoprotein (p-GP), so dass eine gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 bzw. p-GP aufgrund eines Wirkungsverlustes von Daclatasvir kontraindiziert ist. Weiterhin findet sich eine Inhibition von p-GP, OATP 1B1, OCT1 und BCRP durch Daclatasvir, die ebenfalls mit möglichen Medikamenteninteraktionen einhergeht. Für eventuelle Dosisanpassungen aufgrund von Medikamenteninteraktionen steht Daclatasvir neben der Standarddosierung von 60mg pro Tag auch in einer Dosierung mit einer 30mg Tablette oder einer 90mg Tablette zur Verfügung.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Daclatasvir ist bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie Dialyse nicht wesentlich verändert, so dass eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz und Hämodialyse nicht notwendig ist. Der Einsatz von Daclatasvir in Kombination mit anderen DAAs (insbesondere Sofosbuvir) wurde in kleinen Kohortenstudien untersucht, war nicht mit erhöhten Toxizitäten assoziiert und kann daher im begründeten Einzelfall mit einer Standarddosierung von 60mg einmal täglich durchgeführt werden (III) [Desnoyer, A et al. 2016], [Saxena, V et al. 2016], [Singh, T et al. 2016].
Sofosbuvir
Sofosbuvir ist ein nukleotidischer NS5B-Polymeraseinhibitor und wird als 400mg Tablette einmal täglich dosiert.
Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Sofosbuvir ist günstig. In klinischen Studien konnten außer einer erhöhten Rate an leichten Kopfschmerzen keine wesentlichen spezifischen Nebenwirkungen nachgewiesen werden. Insbesondere sind im Vergleich zu den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir keine spezifischen Nebenwirkungen im Bereich des Knochenmarks, Haut oder eine Erhöhung des (indirekten) Bilirubins aufgefallen [Lawitz, E et al. 2013], [Jacobson, IM et al. 2013]. Laborchemisch wurde in Einzelfällen eine Erhöhung der CK, der Amylase bzw. der Lipase ohne einen klinischen Hinweis für eine Pankreatitis beobachtet [Lawitz, E et al. 2013], [Jacobson, IM et al. 2013]. In Kombination mit anderen DAAs wurde über Herzrhythmusstörungen berichtet (siehe unter Medikamenteninteraktionen).
Medikamenteninteraktionen
Das Medikamenteninteraktionspotential von Sofosbuvir ist im Vergleich zu den NS3-Protease-Inhibitoren wesentlich geringer. Allerdings sind einzelne Medikamenteninteraktionen zu beachten, die der Produktinformation entnommen werden können. Sofosbuvir ist Substrat von p-Glykoprotein, so dass es zu einer Abschwächung der Sofosbuvirkonzentration unter der Gabe von Analeptika, Antikonvulsiva, bestimmten Antibiotika, Tuberkulostatika und Johanniskraut kommen kann. Weiterhin wurde unter der gleichzeitigen Einnahme von Sofosbuvir mit anderen DAAs und Amiodaron von Herzrhythmusstörungen und lebensbedrohlichen Bradykardien berichtet [Renet, S et al. 2015], [Fontaine, H et al. 2015], [Back, DJ et al. 2015]. Vor dem Beginn einer DAA-Therapie ist daher aufgrund der langen Halbwertszeit eine Beendigung der Behandlung mit Amiodaron über mindestens 6 Monate zu empfehlen. Bei einer unverzichtbaren Einnahme von Amiodaron und einer DAA-Therapie ist eine Indikation für einen Herzschrittmacher zu prüfen.
Niereninsuffizienz
Sofosbuvir ist nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (<30ml/min eGFR) zugelassen, da Sofosbuvir und seine Metabolite renal eliminiert werden und eine >100% Steigerung der AUC von Sofosbuvir beobachtet wurde [Gane, Edward J. et al. null]. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse kommt es ebenfalls zu einer signifikanten Steigerung der AUC der Metabolite als auch zu einer Entfernung von ca. 18% der verabreichten Sofosbuvir Dosis durch die Dialyse [Gane, Edward J. et al. null]. In kleinen Kohortenuntersuchungen wurde die Gabe von Sofosbuvir-basierten Therapieregimen insbesondere in Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir sowie den NS5A-Inhibitoren Daclatasvir und Ledipasvir untersucht. Dabei wurde Sofosbuvir entweder in der normalen Dosierung von 400mg pro Tag, in einer halben Dosierung von 200mg pro Tag oder jeden zweiten Tag mit 400mg eingenommen. Insgesamt wurde in keinem Fall von schweren Nebenwirkungen oder Laborveränderungen berichtet. In einer Studie fanden sich weder eine Akkumulation von Sofosbuvir noch relevante pharmakokinetische Veränderungen der zusätzlich gegebenen DAAs [Desnoyer, A et al. 2016]. Das virologische Therapieansprechen war mit SVR-Raten zwischen 80% und 90% in den verschiedenen Kohorten sehr gut [Desnoyer, A et al. 2016], [Bhamidimarri, KR et al. 2015], [Saxena, V et al. 2016][Perumpail, RB et al. 2016], [Nazario, HE et al. 2016], [Singh, T et al. 2016]. In einer Untersuchung wurde jedoch bei einem Teil der Patienten über eine erhöhte Rate von Anämien, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und schwere Nebenwirkungen berichtet, so dass engmaschige Kontrollen notwendig erscheinen [Saxena, V et al. 2016]. Damit kann in einem erfahrenen Zentrum bei Patienten mit fehlenden anderen Therapieoptionen (insbesondere bei den HCV-Genotypen 2, 3, 5, 6) eine Behandlung mit einem Sofosbuvir-basierten Therapieregime in einer Dosierung mit 400mg pro Tag bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz / Dialyse unter entsprechend engmaschiger Überwachung durchgeführt werden (IIb).
Dasabuvir
Der nicht-nukleosidische NS5B-Polymerase-Inhibitor Dasabuvir wird nicht als Monotherapie, sondern ausschließlich als zweimal tägliche Dosierung einer jeweils 250mg-Tablette in Kombination mit Paritaprevir/r und Ombitasvir verabreicht. Hinsichtlich der Verträglichkeit, der Medikamenteninteraktionen und der Anwendung bei der Niereninsuffizienz wird daher auf die Stellungnahme zu Paritaprevir/r und Ombitasvir verwiesen (siehe oben).
Ribavirin
Ribavirin ist ein Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen verschiedene RNA-Viren. Der Wirkmechanismus bei der Therapie der HCV-Infektion ist nicht genau bekannt. Es wird ausschließlich in einer Kombinationstherapie mit anderen DAAs und ggf. PEG-Interferon alfa eingesetzt. Die Standarddosis beträgt je nach Körpergewicht 1000mg (< 75kg) bzw. 1200mg (≥ 75kg) pro Tag aufgeteilt auf 2 Dosen morgens und abends in Form von 200mg oder 400mg Tabletten/Kapseln.
Nebenwirkungen
In der Kombinationstherapie mit anderen DAA wurde im Wesentlichen über eine leichte Anämie, ggf. mit Hyperbilirubinämie, leichte bis mäßiggradige Hautausschläge, Pruritus, Reizhusten und Schlaflosigkeit berichtet. Dosisreduktionen waren bei ca. 5% der Patienten, ein Therapieabbruch bei <3% der Patienten notwendig [Poordad, F et al. 2016], [Afdhal, N et al. 2014], [Kowdley, KV et al. 2014], [Kwo, P. et al. 2015], [Zeuzem, S et al. 2014].
Medikamenteninteraktionen
Das Potential für Interaktionen von Ribavirin mit anderen Medikamenten wird insgesamt als sehr gering angesehen. Ribavirin interagiert nicht mit den Cytochrom-P450-Enzymen. Einzelne mögliche Interaktionen mit HIV-Medikamenten bzw. mit Azathioprin aufgrund der Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase sind zu beachten (Fachinformation).
Niereninsuffizienz
Aufgrund der renalen Elimination ist der Abbau von Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50ml/min deutlich reduziert. Exakte Anleitungen zur Dosisanpassung existieren nicht und müssen individuell angepasst werden. Der Einsatz von Ribavirin mit entsprechender Dosisreduktion bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse wird daher nur in erfahrenen Zentren empfohlen.
Kombinationspräparate
Grazoprevir und Elbasvir
Der NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir in einer Dosis von 100mg und der NS5A-Inhibitor Elbasvir mit einer Dosis von 50mg stehen ausschließlich als fixe Kombination in einer Tablette mit einer einmal täglichen Dosierung zu Verfügung.
Nebenwirkungen
In den Zulassungsstudien, die teilweise im Vergleich zu Placebo durchgeführt wurden, fand sich insgesamt ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Pruritus, Arthralgie und Müdigkeit. Ein Therapieabbruch war bei <1% der Patienten notwendig.
Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einer signifikanten Erhöhung der ALT (>5-fach des Normalwertes), die auf die Gabe von Grazoprevir zurückzuführen ist. Höhere ALT-Werte wurden bei Frauen, Asiaten und älteren Patienten (≥65 Jahre) mit einer Häufigkeit von 2% gefunden. Eine Überwachung der Leberwerte in 4-wöchentlichen Abständen unter der Behandlung mit ggf. Beendigung der DAA-Therapie bei klinischen Symptomen oder laborchemischen Hinweisen für eine höhergradige Leberentzündung wird empfohlen. Eine leichte und transiente Erhöhung des Bilirubins fand sich bei 0,4% der Patienten.
Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Da der Protease-Inhibitor Grazoprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen toxische Nebenwirkungen verursacht, sollte die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).
Medikamenteninteraktionen
Aufgrund von Interaktionen mit dem CYP3A-System sowie den P-gp bzw. OATP1B Transportern können erhebliche Interaktionen mit anderen Medikamenten bestehen. Entsprechend sind Medikamenteninteraktionen vor Therapiebeginn zu berücksichtigen und Kontraindikationen zu beachten bzw. Dosisanpassungen, Pausierungen oder Umstellungen notwendig.
Niereninsuffizienz
Der Abbau von Grazoprevir und Elbasvir erfolgt primär über eine oxidative Metabolisierung durch CYP3A mit einer Ausscheidung im Stuhl. Eine klinisch relevante Veränderung der Elimination bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse fand sich nicht. Ebenfalls wurde weder Grazoprevir noch Elbasvir durch die Dialyse relevant eliminiert. In einer großen Studie wurde Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse (n=224) untersucht. Hierbei fanden sich bei sehr guter Verträglichkeit auch bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose keine schweren Nebenwirkungen bei gleichzeitig hoher antiviraler Aktivität und hohen SVR-Raten (99%) [Roth, D et al. 2015]. Daher wird eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion einschließlich bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose empfohlen (Ib).
Paritaprevir/r und Ombitasvir
Der NS3-Protease-Inhibitor Paritaprevir (150mg), geboostet mit Ritonavir (100mg) ist ausschließlich als Kombinationspräparat mit dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir (25mg) als einmal tägliche Gabe in Form von 2 Tabletten verfügbar. Während bei einer HCV-Genotyp-4-Infektion lediglich die Kombination aus Paritaprevir/r und Ombitasvir gegeben wird, erfolgt bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion zusätzlich die Gabe von Dasabuvir.
Nebenwirkungen
Insgesamt fand sich in den Zulassungsstudien sowohl im Vergleich zu Placebo als im Vergleich zu einer Triple-Therapie mit Telaprevir ein günstiges Nebenwirkungsprofil [Feld, JJ et al. 2014], [Poordad, F et al. 2014], [Zeuzem, S et al. 2014][Dore, GJ et al. 2016].
Bei Verwendung in Kombination mit Dasabuvir ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurden Erschöpfung und Übelkeit sowie ein Pruritus als Nebenwirkungen mit im Wesentlichen leichter Ausprägung berichtet. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch kam bei <1% der behandelten Patienten vor. Unter der Therapie kann es zu einer transienten Hyperbilirubinämie kommen, die leicht bis mäßig ausgeprägt ist und sehr selten (<1%) höhere Werte als das 3-fache des oberen Normalbereichs erreicht. Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.
Da der Protease-Inhibitor Paritaprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen von möglichen toxischen Nebenwirkungen berichtet wurde, soll die Therapie mit Paritaprevir/r und Ombitasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV) [Poordad, F. et al. 2016].
Medikamenteninteraktionen
Die Substanzen Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir sind mit zahlreichen induzierenden und inhibierenden pharmakokinetischen Interaktionen untereinander als auch mit anderen Medikamenten assoziiert, die verschiedene Resorptions- und Metabolisierungswege betreffen (CYP3A4, CYP2C19, CAP2C9, CAP2D6, CAP1A2, OATP, OCT1, BCRP, P-gp, UGT1A1). Entsprechende Interaktionen und notwendige Dosisanpassungen kommen daher bei vielen Medikamenten vor und sind bei gleichzeitiger Verabreichung zu berücksichtigen.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30ml/min) untersucht. Es fanden sich keine Veränderungen der Exposition, so dass ein Einsatz auch bei schwerer Niereninsuffizienz möglich ist. In einer Studie bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten ohne Zirrhose, aber mit terminaler Niereninsuffizienz bzw. Dialyse, wurden keine wesentlichen Medikamenten-spezifische Nebenwirkungen oder Toxizitäten bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit beobachtet (SVR 90%) (III) [Pockros, PJ et al. 2016]. Damit ist der Einsatz von Paritaprevir/r, Ombitasvir mit und ohne Dasabuvir sowie mit und ohne Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und terminaler Niereninsuffizienz bzw. Dialyse möglich.
Ledipasvir und Sofosbuvir
Der NS5A-Inhibitor Ledipasvir ist in einer einmal täglichen Dosierung von 90mg ausschließlich als Kombinationstablette mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir in einer Dosierung von 400mg erhältlich.
Nebenwirkungen
Die Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir erwies sich in den klinischen Studien als sehr gut verträglich. In einer Placebo-kontrollierten Studie fand sich für die Gabe von Sofosbuvir plus Ledipasvir über 12 Wochen lediglich eine leichte Häufung von Kopfschmerzen, Müdigkeit und gastrointestinalen Beschwerden mit milder Ausprägung. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch unter der Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir war in keinem Fall notwendig. Ebenfalls wurden keine relevanten, höhergradigen Laborveränderungen gefunden [Zeuzem, S et al. 2014]. Mögliche Sofosbuvir-spezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.
Medikamenteninteraktionen
Aufgrund der fixen Komedikation sind Medikamenteninteraktionen für Sofosbuvir ebenfalls zu beachten (siehe oben). Ledipasvir ist ein Inhibitor des p-GP Transporters und des BCRP mit möglicher Hemmung der intestinalen Resorption von anderen Medikamenten. Weiterhin wurde eine leicht induzierende aber auch hemmende Wirkung von Ledipasvir auf verschiedene metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C und UGT1A1) in vitro gefunden. Die Löslichkeit von Ledipasvir sinkt bei steigendem pH im Magen. Daher wurde eine mögliche Beeinflussung der antiviralen Aktivität unter gleichzeitiger Einnahme von Säure-reduzierenden Medikamenten untersucht. In einer großen Kohortenstudie wurde eine leicht erniedrigte SVR-Rate (-5%) bei Patienten mit versus ohne Einnahme von Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) beobachtet. In Folgeuntersuchungen fanden sich uneinheitliche Ergebnisse und es stellte sich heraus, dass vermutlich nur eine hohe Dosis bzw. zweimal tägliche Therapie mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren einen leichten negativen Effekt auf die antivirale Aktivität hat [Nelson, David et al. 2015], [DeVreese, L. et al. 2016], [Afdhal, N. et al. 2016]. Hohe Dosen von H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida haben vermutlich einen ähnlichen Effekt. Im Falle einer PPI- oder äquivalenten Therapie ist daher eine zeitliche Versetzung der Medikamente um ca. 4h mit Beginn der DAA-Einnahme zu empfehlen.
Niereninsuffizienz
Ledipasvir wird vermutlich langsam oxidativ metabolisiert und biliär ausgeschieden. Im Stuhl als wesentlicher Ausscheidungsort wird hauptsächlich unverändertes Ledipasvir gefunden. Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz war nicht verändert. Eine Studie zur Evaluation der Pharmakokinetik bei HCV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse liegt nicht vor. Allerdings ist bei praktisch fehlender renaler Elimination keine relevante Veränderung der Metabolisierung zu erwarten und der Einsatz von Ledipasvir bei der terminalen Niereninsuffizienz ist grundsätzlich möglich (III) [Saxena, V et al. 2016][407]. Aufgrund des fixen Kombinationspräparates sind die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).
Velpatasvir und Sofosbuvir
Der NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100mg) wird ausschließlich als fixes Kombinationspräparat zusammen mit dem nukleotidischen NS5B Polymeraseinhibitor Sofosbuvir (400mg) als Tablette für eine einmal tägliche Dosierung angeboten.
Nebenwirkungen
In den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo als auch zu einer Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin fand sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil [Feld, JJ et al. 2015], [Foster, GR et al. 2015], [Curry, MP et al. 2015]. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 0,2%. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen wurden bei ca. 3% der Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit, die jedoch auch unter Placebo ähnlich häufig berichtet wurden. Mögliche Sofosbuvir-spezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu beachten.
Medikamenteninteraktionen
Velpatasvir ist ein Inhibitor des P-gp-Transporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters. Entsprechend sind eine Reihe von möglichen Medikamenteninteraktionen bei gleichzeitigen anderen Therapien zu erwarten und zu berücksichtigen. Ähnlich wie bei der Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir wird auch die gleichzeitige Einnahme von Velpatasvir und Sofosbuvir mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir ebenfalls bei steigendem pH im Magen sinkt. Im Falle einer PPI- oder äquivalenten erheblichen säuresupprimierenden Therapie ist eine zeitliche Versetzung mit einer Einnahme zunächst von Velpatasvir und Sofosbuvir und im Abstand nach ca. 4h dann die Einnahme der säuresuppressiven Therapie zu empfehlen (Fachinformation).
Niereninsuffizienz
Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamen Umsatz und vermutlich biliärer Exkretion und Ausscheidung im Stuhl. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30ml/min) war die Konzentration von Velpatasvir (AUC) um 50% erhöht (Fachinformation). Studien oder klinische Erfahrungen zum Einsatz von Velpatasvir bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Aufgrund des fixen Kombinationspräparates sind zudem die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).