Resistenzanalyse

Hintergrund

Prä-existente oder selektionierte Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den verschiedenen DAAs beeinflussen die antivirale Aktivität der entsprechenden Substanz und können daher mit einer Verringerung der Viruseradikationsrate assoziiert sein.

Für die konventionelle Triple-Therapie von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit Simeprevir, PEG-Interferon und Ribavirin hatte die Präexistenz einer Q80K-Variante einen signifikant ungünstigen Einfluss auf die SVR-Rate [Jacobson, IM et al. 2014], [Manns, M et al. 2014]. Bei der interferon-freien Therapie gibt es ebenfalls Evidenzen, dass virale Resistenzen die Viruseradikationsrate beeinflussen. Bei der Kombinationstherapie aus einem Protease- und einem NS5A-Inhibitor (Asunaprevir plus Daclatasvir) bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion, die eine zugelassene interferon-freie Therapie in Japan darstellt, fanden sich hoch-signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne prä-existente virale Resistenzen (38% versus 90% SVR). Die Prävalenz von RAVs lag bei 11% der Patienten [Manns, M et al. 2014]. Für die zugelassenen DAA-Kombinationstherapien führen prä-existente RAVs insbesondere im Kontext mit anderen negativen Prädiktoren zu einer Verringerung der SVR Rate.

HCV-Genotyp 1

Für die aktuell im deutschsprachigen Raum beim HCV-Genotyp 1 am meisten eingesetzten Therapien liegen inzwischen genaue Daten zum Einfluss von RAVs auf das virologische Therapieansprechen bei einer DAA-Ersttherapie vor. Dabei zeigt sich, dass RAVs nicht generell zu einem Therapieversagen führen. Vielmehr wird bei Patienten mit mehreren negativen Prädiktoren wie der Infektion mit dem HCV-Subtyp 1a, einem Versagen auf eine Interferon-basierte Vortherapie und einer bereits vorhandenen Zirrhose und zusätzlich nachweisbaren RAVs eine Verringerung der SVR-Rate im Vergleich zu Patienten ohne RAVs gefunden [Sarrazin, C et al. 2016], [Pawlotsky, JM et al. 2016]. Bei der Beurteilung der Bedeutung von RAVs ist zudem wichtig, dass nur die DAA-Substanz-spezifischen Resistenzen beurteilt werden, die in einer Häufigkeit von mindestens 15% in der Quasispezies nachweisbar sind (populations-basiertes Detektionsniveau), da in der Regel bei einer Einbeziehung von unspezifischen Varianten und selten in der Quasispezies vorhandenen RAVs kein relevanter Einfluss auf die SVR nachweisbar ist [Sarrazin, C et al. 2016], [Pawlotsky, JM et al. 2016].

Ledipasvir und Sofosbuvir

Für die zugelassenen Kombinationstherapien aus Ledipasvir und Sofosbuvir konnte eine verminderte SVR-Rate bei präexistenten RAVs im Bereich des NS5A-Gens insbesondere bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion, Re-Therapie und Zirrhose gefunden werden. Bei allen anderen Patienten waren minimale Veränderungen der SVR-Raten mit einem Unterschied von 1-5% zwischen Patienten mit und ohne Baseline-RAVs nachweisbar, so dass eine generelle Resistenztestung vor Therapiebeginn nicht empfohlen wird (Ib) [Sarrazin, C et al. 2016], [Sarrazin, C. et al. 2015].

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir konnte bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit SVR-Raten von 100% und 99% bei Patienten mit und ohne RAVs kein Einfluss von Resistenzen auf das Therapieansprechen auch bei verschiedenen Subgruppen mit negativen Prädiktoren gefunden werden, so dass hier ebenfalls keine Resistenztestung empfohlen wird [Feld, JJ et al. 2015], [Hezode, C. et al. 2016].

3D-Therapie

Ähnlich ist die Situation für die zugelassenen Therapieoptionen der Behandlung mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit und ohne Ribavirin. Präexistente Resistenzen im Bereich des NS3, des NS5A oder des NS5B Gens hatten keinen signifikanten Einfluss auf das virologische Therapieansprechen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion lagen die SVR-Raten mit und ohne Resistenzen bei 99-100%. Die SVR-Raten von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion mit und ohne RAVs im Bereich des NS3- und des NS5A-Gens lagen für die zugelassenen Therapien jeweils zwischen 96–97 % und 96–97% [Sarrazin, Christoph et al. null]. Damit wird auch für die 3D Therapie keine Resistenztestung vor Beginn einer DAA-Ersttherapie empfohlen (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir

Bei der Behandlung mit Grazoprevir und Elbasvir hatten RAVs im Bereich der NS3-Protease keinen wesentlichen Einfluss auf das Therapieansprechen. Bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1b wurde ebenfalls kein signifikanter Einfluss von prä-existenten Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens mit SVR-Raten von 92% und 99% bei Patienten mit und ohne RAVs gefunden [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015]. Bei einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne Baseline-RAVs jedoch bei 53% und 97% [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015]. Lag eine Ausgangsviruslast (<800.000 IU/ml) vor, konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Baseline-RAVs nachgewiesen werden. Durch eine Verlängerung der Therapie auf 16 Wochen und Hinzunahme von Ribavirin wurde eine SVR bei allen Patienten unabhängig vom Nachweis von NS5A-RAVs erreicht. Baseline-RAVs im NS5A-Gen fanden sich bei 7% der HCV-Genotyp-1a- und 14% der HCV-Genotyp-1b-infizierten Patienten (Fachinformation).

Damit wird für die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir eine Resistenztestung vor Therapiebeginn nicht bei HCV-Genotyp 1b-infizierten Patienten, wohl aber bei einer HCV-Genotyp-1a-Infektion empfohlen, wenn die HCV-RNA über 800.000 IU/ml beträgt (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer NS5A Resistenz (M/L28T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir auf 16 Wochen verlängert und zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IIb).

HCV-Genotyp 2

Sofosbuvir-basierte Therapien

Bei einer Therapie des HCV-Genotyp 2 mit Sofosbuvir und Ribavirin oder Velpatasvir und Sofosbuvir fanden sich keine Hinweise für eine Bedeutung von prä-existenten Resistenzen im Bereich des NS5A- oder NS5B-Gens für das virologische Therapieansprechen. Präexistente Resistenzen gegenüber Ribavirin oder Sofosbuvir sind bisher nicht bekannt und bei Patienten mit und ohne RAVs im NS5A-Protein fanden sich identische SVR-Raten mit jeweils 99-100% [Foster, GR et al. 2015], [Hezode, C. et al. 2016], [Sarrazin, C et al. 2016].

Virale Chimären

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion und einem Versagen auf eine Interferon-basierte Vortherapie bzw. eine Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin ist an eine virale Rekombinante zu denken. Diese stellt in der Regel eine Chimäre zwischen dem HCV-Genotyp 2k und 1b dar, wird typischerweise durch kommerzielle HCV-Genotypisierungsassays lediglich als HCV-Genotyp 2 erkannt und wird insbesondere bei Patienten mit einem Migrationshintergrund aus Ländern der ehemaligen Sowjetunion gefunden. Die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin führt in der Regel zu einem Relapse, während mit HCV-Genotyp-1-basierten Therapien hohe SVR-Raten erreicht werden [Hedskog, C et al. 2015], [Susser, S. et al. 2016].

HCV-Genotyp 3

Daclatasvir und Sofosbuvir

Bei der Therapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion mit Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen wurden erhebliche Unterschiede der SVR-Rate zwischen Patenten mit und ohne Baseline-RAVs im NS5A Gen nachgewiesen. Während die SVR-Raten bei fehlendem Nachweis der Y93H Variante bei 92% lagen konnten nur 54% der Patienten mit vorhandener Y93H Resistenz im NS5A Gen geheilt werden. Dies galt sowohl für Patienten mit (68%, 19/28 versus 25%, 1/4) als auch ohne Leberzirrhose (98%, 105/107 versus 67%, 6/9) [Nelson, DR et al. 2015]. Vermutlich ist durch eine Therapieverlängerung auf 16 oder 24 Wochen und die Hinzunahme von Ribavirin eine Steigerung der SVR-Rate möglich, wenngleich hierzu prospektive kontrollierte Studiendaten fehlen [Leroy, V et al. 2016]. NS5A-Resistenzen wurden in 6-9% der Patienten vor Therapiebeginn nachgewiesen [Nelson, DR et al. 2015], [Dietz, J et al. 2015].

Daher kann insbesondere für Patienten ohne Leberzirrhose und einer geplanten Therapie mit Daclatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen eine Resistenztestung durchgeführt werden (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer Y93H Variante kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei Patienten mit und ohne prä-existente NS5A-Resistenzen, die in 12% der Fälle nachgewiesen wurden, und einer Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen lagen die SVR-Raten bei 88% und 97% [Foster, GR et al. 2015], [Hezode, C. et al. 2016]. Für die Hauptresistenzvariante Y93H zeigte sich die größte Differenz mit einer SVR-Rate von 84% versus 96%. Der Effekt war sowohl bei Patienten mit (50% versus 93%) als auch in abgeschwächter Form ohne Leberzirrhose (91% versus 99%) nachweisbar. Es ist zu vermuten, dass durch eine Hinzunahme von Ribavirin und ggf. eine Verlängerung der Therapiedauer eine Steigerung der SVR-Rate erreicht werden kann. Bisher liegen jedoch lediglich Daten aus einer Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen vor. Hier lag die SVR-Rate bei fehlender Y93H-Resistenz bei 91% (10/11 Patienten). Von den zwei Patienten mit Y93H erreichte einer eine SVR (50%, 1/2).

Damit kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion und einer geplanten Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir eine Resistenzanalyse durchgeführt und bei Vorliegen von einer Y93H NS5A-Resistenz zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

HCV-Genotyp 4–6 

Die Bedeutung viraler Resistenzen bei der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-, -5- oder -6-Infektion ist aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Zulassungsstudien nicht gut bekannt und wenig untersucht. Aufgrund der zahlreichen vorkommenden verschiedenen HCV Subtypen im Bereich des HCV-Genotyp 4 sind jedoch unterschiedliche antivirale Effektivitäten der DAAs möglich [Feld, JJ et al. 2015], [Hezode, C. et al. 2016], [Sarrazin, C et al. 2016]. So findet sich beispielsweise eine verringerte antivirale Aktivität von Ledipasvir beim HCV-Genotyp 4r, so dass in der Zulassungsstudie 2 von 3 Patienten mit diesem seltenen Subtyp einen Rückfall nach Therapieende aufwiesen [Abergel, A et al. 2016]. Insgesamt wird aufgrund der fehlenden Daten und Konsequenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4–6-Infektion aktuell keine Resistenztestung vor Beginn einer DAA-Therapie empfohlen (V).

Patienten mit Versagen auf eine DAA-Therapie

Bei Patienten mit Therapieversagen auf eine DAA-basierte Therapie sind direkt nach Therapieende bei 72-85% der Patienten RAVs nachweisbar [Lenz, O et al. 2015], [Krishnan, Preethi et al. null][Manns, M et al. 2014], [Sarrazin, Christoph et al. null]. Bei der direkt antiviralen Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir fanden sich in 58% der Fälle RAVs gegenüber allen 3 Wirksubstanzen. Während die Frequenz von RAVs gegenüber den NS3-Protease-Inhibitoren typischerweise nach einigen Monaten unterhalb der Nachweisgrenze von populationsbasierten Sequenzierungsassays abfällt, persistieren RAVs gegenüber den NS5A-Inhibitoren langfristig über Jahre [Lenz, O et al. 2015], [Sullivan, JC et al. 2013], [Reddy, Rajender K. et al. null], [Howe, Anita Y. et al. null]. RAVs gegenüber Sofosbuvir wurden bisher nur bei einzelnen Patienten beobachtet und waren innerhalb weniger Wochen nicht mehr nachweisbar [Svarovskaia, ES et al. 2014]. Insgesamt scheint die Bedeutung von RAVs für die Re-Therapie bei Patienten mit DAA-Therapieversagen eine größere Rolle zu spielen als bei der Ersttherapie [Lawitz, E. et al. 2015]. [Mit der Zulassung von Voxilapevir, Velpatasvir und Sofosbuvir steht seit kurzem eine pangenotypische Re-Therapie von DAA-Versagern zur Verfügung, die unabhängig von viralen Resistenzen eine hohe Effektivität mit SVR Raten >95% aufwies.]*

* Die in eckigen Klammern und kursiv dargestellten Textpassagen enthalten weiterführende Hinweise und/oder Präparate, die zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung und Abstimmung mittels Delphi-Runden noch nicht verfügbar waren. Eine Aktualisierung der Leitlinie als Addendum zur Therapie der HCV-Infektion ist für das Jahr 2018 geplant.