Erläuterungen

Hintergrund

Ledipasvir und Sofosbuvir (GT1) 

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen war mit SVR-Raten zwischen 97 und 99 % für therapienaive sowie mit 94–99 % für vortherapierte Patienten jeweils mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion sehr hoch. Weder zwischen den verschiedenen HCV Subtypen 1a und 1b noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Bei Patienten mit Leberzirrhose waren die SVR-Raten niedriger als ohne Zirrhose (SVR-Raten 94–100 vs. 97–99 % für therapienaive und 82–86 % vs. 100 % für vortherapierte Patienten) [Afdhal, N et al. 2014], [Afdhal, N et al. 2014] (Ib). Eine integrierte Analyse aller Zirrhosepatienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion aus dem Phase 2/3 Studienprogramm(n = 513) zeigte eine Steigerung der SVR-Rate von 90 auf 96 % bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR-Rate bei einer 24-wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100 % [Bourlière, Marc et al. null] (Ib). 

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion finden sich äquivalente antivirale Aktivitäten von Ledipasvir im Vergleich zum HCV-Genotyp 1 und Daten aus klinischen Studien mit einer Behandlung mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen. Die SVR-Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose lagen bei 93–95 % (IIb) [Kohli, A et al. 2015], [Abergel, A et al. 2016]. 

Für therapienaive Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen untersucht. Bei insgesamt hohen SVR-Raten (93–96 %) ohne signifikante Unterschiede fanden sich in einer „Post-hoc“-Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Ledipasvir und Sofosbuvir bei hoher SVR-Rate (94 % versus 96 %) vergleichbare Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2 %) [Kowdley, KV et al. 2014] (Ib). Die Anwendbarkeit eines Grenzwerts der HCV-RNA-Konzentration wird erschwert, da aus klinisch-virologischen Untersuchungen bekannt ist, dass die gemessenen HCV-RNA-Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV-RNA-Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können [Vermehren, J et al. 2016]. Die hohen Ansprechraten auf eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne die Gabe von Ribavirin wurden jedoch in der Praxis in mehreren Kohortenstudien unabhängig vom eingesetzten HCV-RNAAssay bestätigt. Im Deutschen Hepatitis C-Register wurde eine SVR-Rate von 98 % in der Per-Protokollanalyse bei der 8-wöchigen Therapie erreicht (IIIb) [Buggisch, P et al. 2018]. Daten für eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen beim HCV-Genotyp 4 wurden in den Zulassungsstudien nicht erhoben. In einer ägyptischen Studie mit 43 nicht zirrhotischen Kindern und Jugendlichen wurde mit einer 8-wöchigen Therapie eine SVR-Rate von 100 % erreicht [El-Sayed, Manal Hamdy et al. 2019]. Die Datenlage ist jedoch nicht ausreichend, um eine 8-wöchige Therapie zu empfehlen. Damit wird als Therapie für Patienten mit einer HCVGenotyp-1- oder -4-Infektion die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose sollten alternative Therapieoptionen evaluiert werden, bei denen keine Therapieverlängerung bzw. die Hinzunahme von Ribavirin notwendig ist (Ib). Bei der Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose mit einer Ausgangsviruslast < 6 Millionen IU/ml sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib). In der klinischen Praxis wurde die Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir durch das pangenotypische DAA-Regime Velpatasvir/Sofosbuvir ersetzt, so dass Ledipasvir/ Sofosbuvir in Deutschland praktisch kaum mehr eingesetzt wird.

Grazoprevir und Elbasvir ± Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus dem NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir und dem NS5A-Inhibitor Elbasvir erfolgte im Wesentlichen auf der Basis von Daten zweier großer Phase-3-Studien. Für therapienaive Patienten wurde dabei die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht [Zeuzem, S et al. 2015], während bei vortherapierten Patienten die zusätzliche Gabe von Ribavirin und die Therapiedauer von 12 versus 16 Wochen in einer 4-armigen Studie evaluiert wurden [Kwo, P et al. 2017]. Eingeschlossen wurden in beide Studien Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion. 

Für therapienaive bzw. vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurden unter der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 92 % und 90 % erreicht (I) [Kwo, P et al. 2017], [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015]. In einer Analyse aus verschiedenen Studien mit der Therapie aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen bei mit HCV-Genotyp 1a infizierten Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen fanden sich SVR-Raten von 53 % versus 97 % (Fachinformation). Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lagen die SVR-Raten bei kleinen Patientenzahlen mit und ohne NS5A-Resistenzen bei 100 % (Fachinformation). Insgesamt konnten bei 7 % der Patienten entsprechende NS5A-Resistenzen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden. Für Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast von ≤ 800 000 IU/ml HCV-RNA fand sich unabhängig von anderen Prädiktoren eine hohe SVR-Rate (98 %) für die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir. Damit spielen bei niedriger Ausgangsviruslast NS5A-Resistenzen vermutlich keine Rolle. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion wurden in den beiden Phase-3-Studien bei der Ersttherapie (n = 131) bzw. bei vortherapierten Patienten mit der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 99 % bzw. 100 % erreicht [Kwo, P et al. 2017], [Zeuzem, S et al. 2015], [Kwo, P. et al. 2015] (Ib). Patienten mit einem Versagen auf eine Triple-Therapie mit einem Protease-Inhibitor und PEG-Interferon/Ribavirin wurden in einer eigenen einarmigen Studie untersucht und erhielten Grazoprevir/Elbasvir und Ribavirin über 12 Wochen. Die SVR-Rate betrug 96 % (I) [Buti, M et al. 2016]. Andere Prädiktoren wie z. B. das Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose oder der Vortherapiestatus hatten in den Zulassungsstudien keinen Einfluss auf die SVR-Rate. Neben den Daten aus den beiden obigen Studien wurden Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion auch in weiteren Studien über 12 Wochen mit Grazoprevir und Elbasvir behandelt und in einer gepoolten Analyse ausgewertet (IIb) [Asselah, T et al. 2018]. Die SVR-Raten lagen bei der 12-wöchigen Therapie ohne Ribavirin zwischen 88 % und 96 %. Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden SVR-Raten von 93–100 % erreicht. In einem kleinen Arm mit 16 Wochen Therapiedauer und Ribavirin lag die SVR-Rate ebenfalls bei 100 %. Eindeutige Aussagen zum Nutzen von Ribavirin und der Therapieverlängerung konnten aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht getroffen werden. Allerdings fanden sich bei vortherapierten Patienten generell geringere SVR-Raten (IIb) [Asselah, T et al. 2018]. 

Kürzlich wurden zwei Studien mit einer Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und maximal einer F2-Fibrose auf der Grundlage einer transienten Elastografie der Leber (< 9,5 kPa) vorgestellt [Abergel, Armand et al. 2019] , [Abergel, A. et al. 2018], [Yu, Ming-Lung et al. 2019], [Huang, CF et al. 2019]. In der unkontrollierten einarmigen französischen Studie betrug die SVR-Rate 97 % (IIb) [Abergel, Armand et al. 2019], [Abergel, A. et al. 2018]. In der kontrollierten, randomisierten Studie aus Taiwan betrugen die SVR-Raten 88 % im 8- und 100 % im 12-Wochen-Arm (Ib) [Yu, Ming-Lung et al. 2019]. In einer weiteren kleinen Studie aus Frankreich wurden prospektiv randomisiert therapienaive Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion für 8 versus 12 Wochen behandelt, wenn maximal eine F2-Fibrose (< 9,5 kPa) vorlag. Die SVR-Raten betrugen 94 % und 96 % nach 8 bzw. 12 Wochen Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir (IIb) [Reau, N et al. 2018]. Damit wird für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen wird aufgrund einer eingeschränkten Datenlage und fehlender Zulassung nicht empfohlen (IIb). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion ist die Standardtherapie ebenfalls Grazoprevir plus Elbasvir über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Baseline-Viruslast > 800 000 IU/ml und/oder präexistenten NS5A-Resistenzen sowie bei vortherapierten, mit HCV-Genotyp 4 infizierten Patienten sollten zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16Wochen verlängert bzw. alternative Therapieregime ausgewählt werden (Ib).