Ersttherapie von Patienten mit DAA bei dekompensierter Zirrhose

Hintergrund

Die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher toxischer Effekte, über die in Einzelfällen nach der Zulassung berichtet wurde, sollten HCV-NS3-Protease-Inhibitoren wie Grazoprevir, Paritaprevir und Simeprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child B und C) eingesetzt werden (III) [Poordad, F. et al. 2016]. Für die Gabe von NS5A-Inhibitoren wie Daclatasvir, Ledipasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und ggf. Ribavirin bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die einen primären renalen Metabolisierungsweg aufweisen, wurde über ein gehäuftes Auftreten von Infektionen, Laktatazidosen und anderen Komplikationen berichtet (III) [Padegimas, A et al. 2016], [Marchan-Lopez, A et al. 2016], [Welker, MW et al. 2016]. Ein eindeutiger kausaler Zusammenhang mit der antiviralen Therapie konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, so dass bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose aufgrund der insgesamt erhöhten Suszeptibilität durch die Initiierung einer antiviralen Therapie vermutlich das Risiko für Komplikationen leicht erhöht wird (I) [Hoofnagle, JH et al. 2016].

Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30ml/min) ist eine Sofosbuvir-basierte antivirale Therapie nicht zugelassen, wurde jedoch in einzelnen Fällen erfolgreich und ohne Hinweise für schwere Nebenwirkungen durchgeführt (siehe unten).

Grundsätzlich ist bei der dekompensierten Leberzirrhose die Indikation und Möglichkeit zur Lebertransplantation zu prüfen. Auf der Grundlage der bisherigen Erfahrungen scheinen die meisten Patienten mit einem niedrigen bis mittleren MELD-Wert von einer antiviralen Therapie mit anhaltender Verbesserung der Leberfunktion zu profitieren, während in der Mehrzahl der Patienten mit höheren MELD-Werten (typischerweise MELD > 20) trotz Viruseradikation keine klinische Verbesserung zu erwarten ist (siehe auch Kapitel Transplantation) (I) [Belli, LS et al. 2016], [Zimmermann, T et al. 2016], [Cheung, MCM et al. 2016].

Daclatasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Patienten mit einer HCV-Genotyp-1 bis 4-Infektion und dekompensierter Zirrhose (n=48) wurden im Rahmen einer Phase-3-Studie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen behandelt. Die SVR-Raten betrugen 94% und 56% bei Patienten mit Child-B- und -C-Zirrhose. Vergleichsuntersuchungen mit und ohne Ribavirin bzw. zwischen einer Therapiedauer von 12 und 24 Wochen liegen nicht vor.

Damit sollte bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (IIb).

Ledipasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ledipasvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion mit dekompensierter Leberzirrhose (Child B und C) vor oder nach Lebertransplantation wurde in mehreren Studien untersucht [Manns, M et al. 2016], [Charlton, M et al. 2015]. In einer Studie mit allerdings überwiegend Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde auch ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen versus Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen durchgeführt [Bourlière, M et al. 2015].

Insgesamt zeigten sich in der Child-B-Situation (n=108) SVR-Raten von 86% und 92% nach einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen. Bei Patienten mit einer Child-C-Zirrhose (n=101) lagen die SVR-Raten mit 84% und 81% niedriger [Manns, M et al. 2016], [Charlton, M et al. 2015]. In der Studie mit mehrheitlich kompensierter Zirrhose (n=154) erreichten 96% der Patienten, die Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, und 97% derjenigen, die eine 24-wöchige Therapie mit lediglich Ledipasvir und Sofosbuvir erhalten hatten, einen SVR [Bourlière, M et al. 2015].

Studiendaten zu Patienten mit einer HCV-Genotyp-5- oder -6-Infektion liegen nicht vor. Die grundsätzliche Effektivität der Therapie ist jedoch bei Patienten mit kompensierter Zirrhose gezeigt worden (II) [Link, JO et al. 2014], [Abergel, A et al. 2016], [Gane, EJ et al. 2015].

Damit sollte bei Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose eine Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erfolgen (IIb). Bei Kontraindikationen für die Gabe von Ribavirin kann eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen erfolgen (V).

Velpatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin

Bei 275 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Infektion mit den HCV-Genotypen 1–4 sowie einem Patienten mit HCV-Genotyp 6 wurde in einer 3-armigen Phase-3-Studie die Kombinationstherapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir für 12 oder 24 Wochen sowie eine Therapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen evaluiert [Curry, MP et al. 2015] (Ib).

Die SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die Velpatasvir und Sofosbuvir ohne und mit Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, lagen bei 88% und 96%. Die längere Therapie über 24 Wochen ohne Ribavirin führte in 92% der Fälle zu einem SVR und zeigte damit keine signifikante Steigerung der Effektivität. Bei den HCV-Genotypen 2 und 4 erreichten alle Patienten mit der 12-wöchigen Therapie mit und ohne Ribavirin ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion konnte lediglich mit der 3-fach-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine SVR von 85% erreicht werden, während die Kombinationstherapien ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen lediglich bei jeweils 50% der Patienten zu einem SVR führten [Curry, MP et al. 2015].

Damit sollte zur Therapie von Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (Ib). Während bei den HCV-Genotypen 1, 2, 4-6 bei eingeschränkter Verträglichkeit auch eine Therapie ohne Ribavirin möglich ist, sollte beim HCV-Genotyp 3 die Behandlung möglichst unter Einschluss von Ribavirin erfolgen (Ib) Eine Therapie über 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erfolgen.