Gelten besondere Empfehlungen für Patienten nach Lebertransplantation zur Vermeidung einer SARS-CoV-2-Infektion?

Hintergrund

Daten zum Infektionsrisiko und Verlauf der SARS-CoV-2 Infektion nach Lebertransplantation liegen hauptsächlich aus den ersten zwei Jahren der Pandemie vor und reflektieren somit das Risiko einer Infektion mit dem Wildtypvirus bzw. der Delta Variante, bevor die Mehrheit der Patienten Impfungen erhalten hatte. Nach den vorliegenden Daten weisen Patienten nach Lebertransplantation im Vergleich zur Normalbevölkerung kein grundsätzlich bzw. nur ein gering erhöhtes Risiko auf, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren [Becchetti, C et al. 2020] , [Donato, MF et al. 2020] , [Belli, LS et al. 2020] . So fand sich entsprechend des „European Liver Transplant Registry“ (ELTR) Registers im Mittel eine geschätzte Inzidenz einer SARS-CoV-2 Infektion von 0,34% bei lebertransplantierten Patienten, im Vergleich zu im Mittel 0,33% in den einschließenden europäischen Ländern [Belli, LS et al. 2020] . Einschränkend sollte jedoch berücksichtigt werden, dass sich wahrscheinlich die Patienten nach Lebertransplantation mehrheitlich an alle Verhaltens- und Hygienemaßnahmen hielten und häufig eigenständig eine selbstauferlegte Quarantäne einhielten. Allerdings zeigt eine sehr sorgfältig durchgeführte epidemiologische Untersuchung aus Spanien zur Zeit des ersten COVID-19 Ausbruchs von Ende Februar bis Mai 2020 eine höhere Inzidenz einer SARS-CoV-2-Infektion bei lebertransplantierten Patienten als in der Allgemeinbevölkerung (kumulative Inzidenz 8,37 Fälle/1000 Lebertransplantations-Patienten versus Allgemeinbevölkerung 3,12 Fälle/1000 Menschen) [Colmenero, J et al. 2021] . Auch nach Adjustierung für Alter und Geschlecht war die Zahl der beobachteten SARS-CoV-2-Infektion bei Patienten nach Lebertransplantation deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung (standardisiertes Inzidenz Verhältnis: 191,22). Die meisten Fälle wurden bei Patienten im Langzeitverlauf nach Transplantation beobachtet (mediane Zeit nach Lebertransplantation 105 Monate), bei nur 13,5% lag die Transplantation kürzer als 1 Jahr zurück. Eine gegenüber der Normalbevölkerung knapp verdoppelte Inzidenz bei Patienten nach Organ- und Lebertransplantation wurde auch in einer weiteren Untersuchung beschrieben, die den Zeitraum bis Mitte Juli 2020 umfasste [Zaidan, M et al. 2021] . Dabei traten 13% der Fälle bei nach Transplantion nosokomial auf. Insgesamt reflektieren die variierenden Zahlen sicherlich die unterschiedliche regionale Aktivität der Pandemie innerhalb Europas sowie auch die unvollständige Dokumentation aller Infektionsfälle bei Patienten nach Lebertransplantation.

Die Lebertransplantation per se stellt offenbar keinen unabhängigen Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf oder höhere Sterblichkeit dar. Die Schwere des Krankheitsverlaufs wird vielmehr durch Faktoren bzw. Komorbiditäten bestimmt wie sie auch in der Normalbevölkerung beschrieben wurden [Becchetti, C et al. 2020] , [Belli, LS et al. 2020] , [Colmenero, J et al. 2021] , [Rinaldi, M et al. 2021] , [Webb, GJ et al. 2020] , [Kates, OS et al. 2021] . Entsprechend einer Auswertung des von der EASL unterstützten Registers wurden in dieser multizentrischen internationalen Kohortenstudie [Webb, GJ et al. 2020] Patienten nach Lebertransplantation signifikant häufiger auf eine Intensivstation aufgenommen (28 % versus 8 %, p < 0,0001) und benötigten deutlich häufiger eine invasive Beatmung (20 % versus 5 %, p < 0,0001). Die Sterblichkeit unterschied sich jedoch nicht signifikant im Vergleich zur Normalbevölkerung (19 % versus 27 %, p = 0,046, nach Adjustierung für Alter und Risikofaktoren nicht mehr signifikant). In der statistischen Auswertung war die Lebertransplantation per se kein signifikanter Risikofaktor für das Versterben an bzw. mit COVID-19 Erkrankung, dagegen waren Alter (OR 1,06 pro Jahr), die Kreatinin-Konzentration (OR 1,57 pro 1 mg/dl Anstieg) und das Vorliegen eines HCC mit der Letalität assoziiert. Zu vergleichbaren Ergebnissen kamen auch die Auswertungen des europäischen Lebertransplantations-Registers (ELTR) [Belli, LS et al. 2020] sowie einer großen spanischen Kohortenstudie [Colmenero, J et al. 2021] . Letztere zeigte auch nach Adjustierung für Alter und Geschlecht kein erhöhtes Letalitätsrisiko bei den Patienten nach Lebertransplantation im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (standardisiertes Letalitätsverhältnis 95,55) [Colmenero, J et al. 2021] . Ein schwerer Krankheitsverlauf, den 31,5% der Patienten nach Lebertransplantation entwickelten, war dabei zusätzlich zu den aus der Allgemeinbevölkerung bekannten Risikofaktoren mit der Einnahme von Mycophenolat-Mofetil (MMF) zum Zeitpunkt der Aufnahme assoziiert, insbesondere bei einer Dosis von über 1 g pro Tag. Dagegen erhöhte die Einnahme von Calcineurininhibitoren, Everolimus und/oder Steroidtherapie unabhängig von der Dosis nicht das Risiko für einen schweren COVID-19 Verlauf. Diese Daten sowie andere Studien [Kates, OS et al. 2021] unterstützen die Empfehlung, Mycophenolat Mofetil insbesondere bei durch eine COVID-19 Erkrankung besonders gefährdeten Patienten in der Pandemiezeit zu pausieren und stattdessen ggfs. Calcineurininhibitoren, mTOR-Inhibitoren bzw. Steroide zu erhöhen. Dieses Vorgehen sollte vor dem Hintergrund potentieller Nachteile durch die mit der Umstellung der immunsuppressiven Therapie notwendigen vermehrten Laborkontrollen und Effekten auf die Nierenfunktion bei Steigerung der Calcineurininhibitor-Dosis individuell abgewogen werden. In jedem Fall sollte eine Umstellung der immunsuppressiven Therapie nur in Absprache mit dem Transplantationszentrum erfolgen.

Eine SARS-CoV-2 Grundimmunisierung und Auffrischungen sind lebertransplantierten Patienten dringend zu empfehlen, auch wenn Patienten nach Organtransplantation nicht in die großen klinischen Zulassungsstudien zur Covid-19 Vakzinierung nicht eingeschlossen wurden und somit Daten zur Effektivität und Nebenwirkung der Impfung aus retrospektiven, oft monozentrischen Untersuchungen abgeleitet werden müssen.

Die Effektivität einer Grundimmunisierung mit Reduktion des Risikos einer SARS-CoV-2 Infektion, einer symptomatischen COVID-19 Erkrankung sowie der COVID-19 bedingten Letalität konnte sowohl bei organtransplantierten [Ravanan, R et al. 2021] , [Aslam, S et al. 2021] wie auch lebertransplantierten Patienten [Moon, AM et al. 2022] , [John, BV et al. 2022] gezeigt werden. So sank in einer amerikanischen Kohorte von 1924 lebertransplantierten Patienten (n=1133 mit Impfung, n=791 Kontrolle) innerhalb einer Verlaufsbeobachtung von 210 Tagen nach einer zweifachen Impfung mit einem mRNA Impfstoff (mRNA BNT1622b2 Pfizer oder mRNA-1273 Moderna) das Risiko sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren um 64 %, das Risiko einer symptomatischen COVID-19 Erkrankung um 58 % und das Risiko hieran zu versterben um 87 % [John, BV et al. 2022] . Somit kann eine gute Protektion durch die Grundimmunisierung erzielt werden, wenngleich diese geringer erscheint als in der gesunden Bevölkerung. In einer US-amerikanischen Studie wurde bei 18215 Patienten nach Organtransplantation mit Grundimmunisierung das Risiko für Durchbruchinfektionen und deren Verlauf untersucht. Im Vergleich zur Normalbevölkerung fand sich in dieser Studie ein noch 82-fach erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2 Infektion, und ein 485-fach erhöhtes Risiko für Hospitalisierung und Tod aufgrund einer COVID-19 Erkrankung bei Zustand nach den Organtransplantion [Qin, CX et al. 2021] .

Die geringere Protektion durch die Grundimmunisierung bei Patienten nach Organtransplantation reflektiert sich auch in Untersuchungen, die die humorale und zelluläre Immunantwort nach Impfung analysiert haben. Nach zwei Impfdosen eines mRNA Impfstoffes bzw. einer Impfung mit mRNA und Vektorimpfstoff konnte eine Serokonversion nur bei 47,5 % bis 79 % der lebertransplantierten Patienten erzielt werden, während gesunden Probanden in 94-100% der Fälle eine Serokonversion erreichten [Ruether, DF et al. 2022] , [Guarino, M et al. 2022] , [Rabinowich, L et al. 2021] , [Strauss, AT et al. 2021] , [Rashidi-Alavijeh, J et al. 2021] , [D'Offizi, G et al. 2022] , [Davidov, Y et al. 2022] , [Timmermann, L et al. 2021] , [Cholankeril, G et al. 2022] . Zusätzlich waren die Antikörpertiter der Patienten nach Lebertransplantation signifikant niedriger als in der Normalbevölkerung und oftmals nicht sicher als protektiv einzuordnen. Als Risikofaktoren für ein reduziertes Ansprechen auf die Impfung wurden folgende Faktoren identifiziert: Alter über 65 Jahre, niedrige GFR, Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, Impfung im ersten Jahr nach Transplantation, vorbestehende ethyltoxische Zirrhose, sowie eine intensivere immunsuppressive Therapie mit hoch-dosierten Steroiden, mit hohen Tacrolimus Talspiegeln,  mit Antimetaboliten, insbesondere Mycophenolat Mofetil, wobei hier eine hohe Dosis besonders ungünstig schien [Ruether, DF et al. 2022] , [Rabinowich, L et al. 2021] , [Rashidi-Alavijeh, J et al. 2021] , [Davidov, Y et al. 2022] , [Timmermann, L et al. 2021] , [Cholankeril, G et al. 2022] . Weiterhin schien in einigen Studien eine Impfung mit einem heterologen Impfschema mit einem Vektor und mRNA Impfstoff einem homologen Schema mit ausschließlich mRNA Impfstoff überlegen [Ruether, DF et al. 2022] . In wenigen Studien wurde neben der humoralen zusätzlich auch die zelluläre Immunantwort untersucht [Ruether, DF et al. 2022] , [D'Offizi, G et al. 2022] . Hierbei fand sich ebenfalls ein geringeres Ansprechen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Insgesamt war die messbare spike-spezifische zelluläre Antwort im Interferon-Gamma-release Assay (IGRA) geringer als die Antikörperantwort. Nur ein geringer Anteil der Patienten ohne Serokonversion hatten eine nachweisbaren zellulären Immunschutz [Ruether, DF et al. 2022] . Dieses kann jedoch an der fehlenden Sensitivität der angewandten Methodik mittels IGRA liegen.

Studien zur Effektivität der ersten Auffrischungsimpfung  (Booster) nach Organtransplantation liegen bisher nur in sehr begrenztem Umfang vor [Hall, VG et al. 2021] , [Del Bello, A et al. 2022] . Bei der geringen Zahl an Patienten, die nach Lebertransplantation untersucht wurden, kam es bei ca. 45% ohne Ansprechen nach Zweitimpfung zu einer Serokonversion  [Del Bello, A et al. 2022] . Bei Patienten mit bereits vorliegenden Antikörpertitern stiegen diese zwar deutlich an, blieben aber weiterhin niedriger als aus der Normalbevölkerung bekannt. Auch die T-Zellantwort ließ sich nach der Booster-Impfung weiter stimulieren, wobei auch ca. 45% der Patienten ohne Antikörperantwort gegen die Rezeptor Bindungs-Domäne eine CD4-T-Zellantwort aufwiesen [Hall, VG et al. 2021] .

Eine vierte Impfung (zweite Boosterung) nach Organtransplantation steigert sowohl humorale und als auch zelluläre Immunantwort weiter und kann daher grundsätzlich empfohlen werden. So kam es noch bei knapp der Hälfte der Patienten ohne vorangegangenes Impfansprechen zu einer Serokonversion und bei den übrigen Patienten stiegen die Spike spezifischen Antikörpertiter deutlich an [Kamar, N et al. 2021] , [Alejo, JL et al. 2021] , [Benotmane, I et al. 2022] .

Bisher liegen keine Daten vor, mit welchem Antikörpertiter Menschen vor einer SARS-CoV-2 Infektion bzw. einem symptomatischen und schwerem COVID-19 Verlauf geschützt sind. Erschwerend kommt hinzu, dass für verschiedene Virusvarianten unterschiedliche Antikörperkonzentrationen protektiv sind, und die derzeitigen, in der Routine eingesetzten Assays keine Varianten-spezifischen Antikörper messen. So konnte in vitro gezeigt werden, dass deutlich höhere Antikörperkonzentrationen zum Schutz vor Infektionen mit der Variante Omikron nötig sind [Wilhelm, A.; Widera, M.; Grikscheit, K.; Toptan, T.; Schenk, B.; Pallas, C.; Metzler, M.; Kohmer, N.; Hoehl, S.; Helfritz, F. A.; Wolf, T.; Goetsch, U.; Ciesek, S. et al. 2021] . Außerdem zeigen klinische Untersuchungen, dass die 3. Impfung vor einer Infektion mit Omikron schützt [Karaba, AH et al. 2022] . Insgesamt sind höhere Antikörpertiter mit einer besseren Infektionsprotektion und geringerer Krankheitsschwere verbunden [Khoury, DS et al. 2021] . Vor diesem Hintergrund, ebenso wie aufgrund des aus der Normalbevölkerung bekannten Abfalls der Antikörpertiter im zeitlichen Verlauf nach Impfung sowie der Protektion durch die 4. Impfung bei alten und immungeschwächten Menschen vor schweren COVID-19 Verläufen, empfiehlt sich aktuell, wie von der STIKO empfohlen, eine 2. Boosterimpfung für alle Patienten nach Lebertransplantation ab dem 3. Monat nach Drittimpfung durchzuführen. Eine vorzeitige zweite Boosterimpfung ab 4 Wochen nach Drittimpfung kann erwogen werden, wenn bisher keine Serokonversion vorliegt. Daten, ob eine vorzeitige zweite Boosterimpfung auch für Patienten mit niedrigen Antikörpertitern sinnvoll ist, gibt es derzeit nicht.

Gegenüber einem potentiell erhöhten Immunschutz durch wiederholte Boosterimpfungen müssen die Nebenwirkungen der Impfung abgewogen werden. Bisher gibt es nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit der Grundimmunisierung und der Drittimpfung bei Zustand nach Organtransplantion [Ruether, DF et al. 2022] , [Davidov, Y et al. 2022] . Generell zeigte sich eine vergleichbare Verträglichkeit der mRNA und Vektorimpfstoffe wie in der Normalbevölkerung. Abstoßungsreaktionen, die durch Stimulation des Immunsystems bei Vakzinierung potentiell induziert werden könnten, wurden nur in einzelnen Fällen berichtet [Sarwar, R et al. 2022] , [Vyhmeister, R et al. 2021] . Diese traten innerhalb von 7 –19 Tagen nach der ersten oder zweiten Dosis eines mRNA Impfstoffes auf und sprachen in den meisten Fällen auf eine Therapie mit einem Steroidbolus gut an. In einem Fall war eine Therapie mit Anti-Thymozytenglobulin notwendig [Vyhmeister, R et al. 2021] . Ferner wird in der Literatur von einem lebertransplantierten Patienten berichtet, der 12 Tage nach SARS-CoV-2-Impfung mit dem BNT162b2 mRNA Impfstoff ein selbstlimitierendes hepatitisch-cholestatisches Bild entwickelte [Dumortier, J et al. 2022] .

Für Patienten, bei denen eine vollständige aktive Impfung gegen COVID-19 aufgrund von Impfnebenwirkungen nicht möglich ist oder die keinen Immunschutz nach Impfungen und Boosterungen erzielt haben, kann eine Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit neutralisierenden monoklonalen Antikörpern gegen das Spike Protein erfolgen [O'Brien, MP et al. 2021] , [JAMA et al. 2022] , [Hammond, J et al. 2022] . Hierbei sollte die Wirksamkeit gegenüber den epidemiologisch aktuell am häufigsten vorkommenden Virusvarianten Berücksichtigung finden. Aktuell stehen für die PrEP Casirivimab 600 mg / Imdevimab 600 mg zur s.c. Applikation, allerdings ohne Wirksamkeit gegenüber der VoC-Omikron sowie Tixagevimab und Cilgavimab in der intramuskulären Applikation mit guter Wirksamkeit auch gegenüber der Omikron Virusvarianten zur Verfügung (siehe Empfehlungen in Kapitel: Wie ist die SARS-CoV-2 Infektion und die COVID-19 Erkrankung von Patienten auf der Lebertransplantationswarteliste zu behandeln?).

Trotz der Möglichkeit einer aktiven und passiven Immunisierung sowie therapeutischer Optionen (siehe Empfehlungen in Kapitel: Wie ist die SARS-CoV-2 Infektion und die COVID-19 Erkrankung von Patienten nach Lebertransplantation zu behandeln?) bei Auftreten einer SARS-CoV-2 Infektion kann es in Einzelfällen in Abhängigkeit der Pandemiesituation und dem Risikoprofil der Patienten indiziert sein, ein Attest auszustellen, dass eine Home-Office-Tätigkeit zur Kontaktminimierung am Arbeitsplatz medizinisch zu empfehlen ist. Da insbesondere Patienten nach Organtransplantation mit COVID-19 Erkrankung durch Koinfektionen (z.B. bakterielle Pneumonie) gefährdet sein könnten [Chen, X et al. 2020] , soll auf eine vollständige Einhaltung aller Impfempfehlungen der STIKO und des Robert Koch Instituts geachtet werden.